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TEMA 45 MICRO: CELULAS INMUNOCOMPETENTES, Coaceptores (APC)??? Mirar…

- - - - Linea mieloide: fagocitos: monocitos, macrofagos, granulocitos polimorfonucleares (neutrofilos, eosinofilos, basofilos (mastocitos) y plaquetas => inmunidad natural
      - Line linfoide: linfocitos T y B
      - Céls de 2a poblacion: Céls NK y K
- - - - TCR: receptor linfocitario
        
        Es el receptor de Ag del linfo T (T cell receptor), y solo se expresa en la sup de los LT. Cada LT tiene unos 30.000 TCR identicos en la sup, y cada uno solo podra unirse a UN péptido antigénico especifico
        
        Existen 2 tipos dependiendo de la cadena q utilizan, y existen 2 tipos de linfos T dependiendo de su TCR. Los 4 tipos de cadenas peptidicas son similares en estructura, aunque su PM sea diferente
        
        TCR-1: cadenas α y β (linfos Tα,β)
        
        LTα,β CD4+ o Tα,β CD8+ en funcion de la molécula q expresen
        
        La mayoría contienen un homodímero zeta-zeta ζζ
        
        TCR-2: cadenas γ y δ (linfos T γ,δ)
        
        La mayoría de LTγ,δ no presentan CD4 ni CD8
        
        Cada cadena TCR tiene 4 dominios:
        
        1. Dominio V/variable: en el extremo N-terminal, contiene unos 100 aa's y su secuencia es altamente variable entre los distintos linfos
        
        Los 2 dominios V de cada una de las cadenas forman un surco que puede unirse a péptidos antigénicos. La forma de éste variará entre diferentes dímeros de TCR, debido a la variabilidad de la secuencia de aa's en los dominios V
        
        En el dominio V existe una zona de la cadena donde la secuencia de aa's es altamente variable: región hipervariable/determinante de complementariedad. El sitio de unión antigénico del TCR está formado x las regs hipervariables pareadas que están en el surco de la molécula.
        
        El resto del dominio V fuera de la región hipervariable tiene una secuencia + o − constante llamada región del armazón
        
        Dominio C/constante: tiene una extensión de unos 150 aa y su secuencia es constante.
        
        3. Muy pequeño, pasa a través de la mb del LT y consta de unos 20 aa's hidrófobos
        
        4. En el extremo C-terminal dentro del citoplasma del LT y sólo presenta 5-18 aa's
        
        Ambas cadenas están unidas por un puente disulfuro en sus dominios constantes => forman un heterodímero estable, y están asociados a un complejo de 5 polipéptidos: el CD3, encargado de transducir la señal al int de la cél, formando el complejo receptor de las células T, el TCR/CD3. Todas las células T presentan CD3
      - CD3
        
        La unión Ag-TCR debe enviar una señal al interior del LT para inducirle a reaccionar. Las cadenas del TCR están siempre ligadas en los LT a un gpo de glucoprots, llamadas en conjunto CD3. CD3 transfiere la señal desde el TCR => int LT
        
        El CD3 consta de 4 cadenas peptídicas (γ, δ, y 2 ε.) La cadena β del TCR está enlazada a la cadena γ,ε del CD3. La cadena α del TCR está enlazada con la cadena δ,ε del CD3, aunque ambas están unidas directamente a las cadenas ε. Existen también prots adicionales asociadas al CD3, llamadas zeta y eta. La mayoría de los TCR αβ, contienen un homodímero zeta-zeta ζζ
      - CD4 y CD8
        
        Proteínas asociadas al TCR/CD3. El CD4 es un monomero, mientras que el CD8 es un dímero. La presencia de CD4 o de CD8 determina la clase de molécula del CMH que es reconocido por el LT. Ambos promueven la transmisión de señales
        
        CD4 se une al dominio proximal β2 del CMH clase II!! CD8 interactúa con el dominio α3 del CMH clase I de las células diana!!
      - Coestimuladores: receptores que se unen a moléculas de APC y envían señales intracels. Características de la interacción de la célula T-otra:
        
        Unión solo de TCR/CD3 – MHC-Ag => conlleva energia
        
        Unión solo de coestimuladores => NO respuesta
        
        Unión TCR/CD3 – MHC-Ag y coestimuladores => ACTIVACION!!!
        
        Señal q llega al LT => expresion CD28. Señal q llega a CPA => expresion CD80, CD86 o ambas. La unión de CD40-CD40L: estimula a las CPA para producir citocinas IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, MIP-1α, TNF-α, q prolongan la vida de la CPA, activan a los macrófags y permiten a los LB reaccionar con el Ag.
      - Otros
        
        Moléculas reguladoras de la funcion linfocitaria
        
        Receptores de citocinas: CD25, CD118, CD120. Citocinas:
        
        CPAs: la secreción de citocinas por las CPAs es desencadenada por muchos estímulos diferentes, como la fagocitosis, o por contacto con los LT a través de la interacción con CD40L o CD154.
        
        Linfocitos T: la subpoblación LTh2 reaccionan a la IL-1, mientras que los LTh1 reaccionan a la IL-12 e IL-18
        
        Receptores de Ac's: se unen a la region Fc de las Ig: CD64, CD32, CD46
        
        Receptores del complemento: CD35, CD21
    - - Caracteristicas:
        
        1- Se unen de forma específica a otras moléculas (ligandos) presentes en lasuperficie de otras células
        
        2- No son polimórficas ni variables
        
        3- Incrementa la fuerza de unión entre la célula T y una APC
        
        4- Contribuyen a la recirculación de las células T y su retención en los tejs
        
        5- Pueden transducir señales al interior de la célula
        
        6- Constituyen marcadores útiles para la identificación de lesiones
      - Tipos:
        
        CD4 y CD8
        
        Integrinas de la célula T: LFA-1(CD11a, CD18) y VLA: moléculas de adhesión y transmisión de señal. Ejs. ICAM-1, ICAM-2, CD2
        
        Además de las estimulaciones mediante CD28, CD80, CD86, los LT y las CPA se estimulan entre sí eficazmente si son mantenidas en estrecho contacto por moléculas de adhesión celular como las integrinas => asi CD2 y CD11a/CD18 en LT se unen a CD58 y CD54 en las CPA manteniendo a ambas células en contacto mutuo
        
        CD28, CTLA-4: activación de células T, o en células activadas
        
        El CD28 inducido en la superficie de los LT por la interacción CD40-CD40L, se unirá bien a CD80 (en macrófagos, LB activados y CPA) o a CD86 (en LB). Esta unión CD28-CD80 o CD28-CD86 es completamente necesaria para completar la activación de los LT, y estimula al LT a expresar CD152, que se expresa sólo después de la activación del LT y se une también a CD80 o a CD86, suprimiéndose en este caso la activación de los LT
        
        En ausencia de CD28, los LT NO se activan
        
        Fases
        
        1- Crecimiento autocrino: la cél T respondedora secreta citocinas que promueven su propio crecimiento (IL2, IL4). → Expansión clonal
        
        2- Células efectoras - Respuesta inmune contra antígeno extraño: Lthelper (o cooperadores) → Producción de citocinas → activan LT y otras células LTc (citotóxicos)→ Producción de citotoxicid
        
        CD45: activación y proliferación linfocitos T: Función importante en el control de la transducción de señales a través del TCR. Adquiere varias formas de distinto tamaño y los linfocitos T expresan una u otra:
        
        CD45RO: los LT CD45Ro+ son linfos activados
        
        CD45RA: los LT CD45RA+ son linfos virgenes
        
        CD5, Lys-6, CD44: adherencia y señalización
    - - Interaccionan con los fagocitos mononucleares (CPA), ayudándolos a destruir microorgs patógenos. Así mismo interaccionan con los linfos B u otros LT, ayudándoles a dividirse, diferenciarse, y en el caso de los LB a sintetizar Ac's
      - Esta cooperación consiste en el envío de señales por parte del LT a la célula con la que coopera, utilizando moléculas de su membrana que interaccionan con otras moléculas de la membrana de la cél con la que cooperan, o x moléculas solubles (citocinas) que son sintetizadas por el LT q interaccionan con receptores de la cél con la que cooperan.
      - 2 subtipos segun las citocinas q pueden sintetizar
        
        Th1: secretan IL2 e interferon, cooperan con macrofagos y otros LT
        
        Th2: secretan IL 4, 5, 10, 13 => cooperan con macrofagos
    - - Interaccionan con células diana infectadas por virus o con células tumorales y liberan unas proteínas denominadas PERFORINAS, que las lisan en poco tiempo.
        
        En algunos casos la lisis celular se produce sin la intervención de perforinas, tras la interacción de cierta molécula de la membrana del linfocito, CD95L, con una molécula de la célula diana, CD95, lo que induce una lisis programada de la célula diana, denominada APOPTOSIS.
    - - NO constituyen una población independiente a nivel funcional tanto de LT CD4+ como de LT CD8+.
      - Pueden suprimir las respuestas inmunitarias mediante citotoxicidad directa frente a céls presentadoras de antígeno (CPA) o mediante citocinas supresoras.
  - - - El BCR es un complejo de prots presentes en la mb y que pertenecen a la familia de las Igs pero contienen una región transmembrana que las ancla. Es diferente de unos linfos a otros, ya que su Ig cambia en cada LB. La mayoría expresan IgM y a menudo IgD simultáneamente
      - Unas cadenas de la BCR son polimórficas (distintas en cada linfo) y otras monomórficas (comunes a todos los linfos). Las 1as son Ig's ligeramente modificadas para q permanezcan ancladas en la mb, y las 2as denominadas CD79 α, y CD79 β
      - La Ig es el componente implicado en la unión con el Ag y las prots CD79, median la posterior transducción de señales al interior del linfo
      - Además de su unión al Ag y de enviar señales al LB, el BCR es mediador de la fagocitosis del Ag, ocasionando su proteolisis, transformación y expresión de fragmentos peptídicos en las moléculas CMH clase II. Por tanto presenta dos funciones:
        
        Reaccionar al Ag formando Ac's
        
        Activar el procesamiento de Ag's y su presentación via CMH II
    - - Originan de LB's estimulados por el Ag. En las regiones donde existe cooperación entre LB y LT se ID'n ++ cantidad de plasmoblastos (céls intermedias entre linfos y céls plasmáticas). Sintetizan y secretan 10.000 moléculas/s, siendo de la misma especificidad de unión al Ag que el BCR original del LB progenitor
      - Ig secretada
        
        Consta de 4 cadenas polipeptídicas
        
        2 cadenas pesadas/H = entre sí. Constan de 4-5 dominios: la secuencia de aa's del extremo N-terminal altamente variable, denominándose dominio variable de la cadena pesada/VH. Los restantes dominios presentan muy pocas variaciones y se denominan dominios constantes de la cadena pesada/CH
        
        Existen 5 tipos de cadenas pesadas de las Ig's: α, γ, δ, ε, μ. Comúnmente existen 3 dominios constantes en estas cadenas, CH1, CH2, CH3, en las cadenas pesadas tipo α γ δ. En las cadenas ε, μ existe un dominio adicional CH4
        
        2 cadenas ligeras/L = entre sí. Constan de 2 dominios: 1 constante CL y 1 variable VL. Existen 2 tipos de cadenas ligeras, con secuencias de aa's diferentes: son las cadenas κ y λ.
        
        Los dominios variables, tanto de las cadenas ligeras como pesadas tienen como características la presencia de 3 regiones peqs, donde la variación de la secuencia de aa's en muy gde; son las llamadas regiones hipervariables/determinantes de complementaridad, q determinan la forma del lugar de unión al Ag: el PARATOPO, determinando qué epítopos se unen a la Ig. Entre esta region existen segmentos constantes llamados región del armazón.
        
        Los dominios variables, tanto de las cadenas ligeras (VL), como de las cadenas pesadas (VH) , forman un dominio pareado que permite la unión al Ag y los dominios CL y CH1 actúan conjuntamente para estabilizar el lugar de unión al Ag
    - - Los dominios CH2 de ambas cadenas pesadas se parean entre sí y contienen el lugar de unión para la activación del complemento, y un sitio que se une a receptores de Fc en células fagocíticas.
      - Cuando una inmunoglobulina ejerce de BCR, parte de su región Fc se incrusta en la mb superficial del LB. Estas Ig's ligadas a la membrana difieren de las secretadas en la presencia en las primeras de un dominio transmembrana adicional en el extremo C-terminal
      - En los BCR o en las Ig's, las regiones de unión al Ag o región Fab son móviles y oscilan libremente, como si estuvieran articuladas. Esto es debido a la presencia de la región bisagra, peq dominio formad x 12 aa. Localizado entre los dominios CH1 y CH2. Las cadenas ε y μ NO tienen región bisagra.
    - - Los LB1 son los 1os LB q se generan durante el desarrollo embrionario. Siendo el hígado fetal el principal productor, no recirculan entre los tejs linfáticos secundarios y la sangre, prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural y son capaces de renovarse. Los LB1 expresan altos niveles de IgM en la superficie y bajos niveles de IgD.
      - Principal función: la prod de Ac's dirigidos contra Ag's bacterianos no proteicos (polisacáridos y lipopolisacáridos (más conservados que los péptidos)).
        
        Muchos de estos Ag's se caracterizan por presentar epítopos repetidos que son capaces de inducir un marcado entrecruzamiento con el BCR en la superficie del LB1, lo q conduce a su activación sin necesidad de coestimulación por parte de LTh2, estableciendo una respuesta inmune muy rápida.
        
        Producen, sin aparente exposición a Ag peptídico alguno, ++ Ac's de isotipo IgM, aka Ac's naturales. En ausencia de inmunización previa, la > parte de la IgM sérica y de la IgA secretora provienen de los LB1.
    - - 1- Antígenos proteicos no inducen respuestas de anticuerpos sin los LT
      - 2- La activación de las células B nativas necesita varias señales: LT + LB + céls accesorias (LB, macrófagos, células dendríticas)
      - 3- La activación de las células B en reposo (memoria) precisa de dos señales:
        
        Interacción con el antígeno
        
        Interacción con célula T y sus citocinas
      - 4- La respuesta primaria y secundaria varia enormemente cualitativa como cuantitativamente:
        
        1- La respuesta secundaria aparece más rápidamente que la primaria y produce > cantidades de Ac's
        
        La clase dominante de Ac secretado en la 1a respuesta: IgM. En la 2a: IgG, IgA, Ig
  - - - Poseen prots de mb diferentes a los linfos B. Algunas son receptores pa Ag's, preparando estos linfos pa una unica especificidad de union. En la actualidad se conocen +130 moléculas de este tipo. Cada molécula lleva una denominacion CD seguida de un n° (CD4, CD8, etc).
- - - - Principales/primarios: lisosomas con hidrasas acidas, mieloperoxidasas y lisozima
      - Secundarios/especificos: con lisozima y lactoferrina
  - - - Heparina: inhibe coagulacion
      - Histamina: sust relativamente lenta de la anafilaxia y factor quimiotáctico eosinófilo de la anafilaxia.