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CROSS COUPLING - Coggle Diagram
CROSS COUPLING
Le reazioni di cross-coupling sono un metodo utile per formare un legame C–C. Senza un catalizzatore, questa reazione è limitata a casi speciali (M = Li, Mg e Cu). Con un catalizzatore di metalli di transizione (Pd, Ni, Fe, …) si ottengono reazioni di accoppiamento migliorate.
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- Natura dei gruppi R e R'.
- Natura dei metalli del gruppo principale M.
- Natura del leaving group “X”.
- Identità e quantità del ligando L.
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Un complesso di palladio(0) coordinativamente insaturo L2Pd (1), che è la specie catalitica, viene generato da un complesso di palladio(0) a 18 elettroni L4Pd mediante dissociazione reversibile del ligando. In alternativa, L2Pd (1) può essere generato dalla riduzione di un complesso di palladio(II) L2PdX2.
Sia L4Pd che L2PdX2 devono essere considerati come "pre-catalizzatori". Se viene impiegato un pre-catalizzatore Pd(II) una fase di riduzione prima dell'inizio del processo catalitico comunemente, Pd(II) viene ridotto mediante omocoupling del reagente organometallico RM:
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Un'ampia varietà di metalli del gruppo principale, M, sono stati impiegati. La reattività di R-M segue l'elettropositività del metallo.
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La struttura del gruppo organico R' che porta l'alogenuro è la principale limitazione nelle reazioni di cross-coupling:
- R' non deve essere un gruppo alchilico capace di −hydride elimination i tentativi di accoppiare gruppi alchilici di solito portano alla formazione di un alchene dall'intermedio h1 (2a).
- R' può essere arilico, alchenilico, alchinilico, benzilico e acilico.
Non si applicano limitazioni alla struttura del composto organometallico poiché la fase di eliminazione riduttiva sull'intermedio 3 è un processo più veloce della −hydride elimination.
L'addizione ossidativa di alogenuri alchenilici a complessi di Pd(0) avviene con ritenzione della stereochimica del doppio legame.
Il gruppo X, che può essere definito come un "leaving group" è il più delle volte un alogeno:
- Ordine di reattività: I (TfO) > Br >> Cl (lo stesso ordine della sostituzione nucleofila)
- La differenza di reattività tra Br e Cl è così alta che l'accoppiamento può essere selettivo.
Sono state sviluppate alternative agli alogenuri. Il più utilizzato è il gruppo triflato TfO. I triflati possono essere facilmente preparati da:
- Fenoli per l'accoppiamento di gruppi arilici.
- Composti carbonilici per l'accoppiamento di gruppi alchenilici.
L'ambiente sterico attorno a X è anche importante. La reazione tende a essere favorita nella posizione meno impedita (a parità di altri fattori) come mostrato con i gem-dihalides.
Le reazioni di accoppiamento sembrano spesso essere favorite nella posizione alogena più povera di elettroni l'addizione ossidativa è favorita in tali siti perché comporta la donazione di densità elettronica dal metallo a basso valore al substrato, un processo reso più facile dalla presenza di gruppi elettron-attrattori (EWG) opportunamente posizionati.
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- Reazione di Kumada (Li, Mg).
- Reazione di Negishi (organozinc).
- Reazione di Stille (organostannanes).
- Reazione di Suzuki (organoboron).
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- Reazione di Sonogashira (“organocuprate”).
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La regioselettività dell'addizione dell'intermedio organopalladio all'olefina è dominata da effetti sterici, in quanto il gruppo organico preferisce il carbonio meno sostituito del doppio legame indipendentemente dai sostituenti su entrambi i reagenti. Tuttavia, gli effetti elettronici giocano un ruolo significativo nel caso di alcune olefine. Pertanto, i gruppi elettron-donatori sul doppio legame portano ad una maggiore aggiunta al carbonio più elettron-deficienti del doppio legame. La stereochimica dell'alchene prodotto finale è il risultato di una syn-addizione dell'organopalladio seguita da una syn-eliminazione dell'idruro di palladio.
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Quando vengono accoppiati reagenti organolitio o Grignard, la reazione è nota come reazione di Kumada, o reazione di Kumada–Tamao-Corriu. La functional-group tolerance è bassa RLi e RMgBr mostrano un'elevata reattività a un'ampia gamma di FG, ma se il catalizzatore è sufficientemente reattivo l'accoppiamento diventa veloce si ottiene una buona FG tolerance il più delle volte utilizzato per la sintesi di molecole con poca funzionalità.
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Quando i reagenti organozinc subiscono l'accoppiamento, la reazione è nota come reazione di Negishi.
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L'accoppiamento di reagenti organostannici è noto come accoppiamento di Stille la bassa reattività dei reagenti organostannici e quindi la loro enorme tolleranza funzionale rende la reazione di Stille ideale per la sintesi di molecole altamente funzionalizzate. La chimica dei reagenti organostannici si basa sulla minore stabilità del legame C–Sn (2,2 Å) rispetto al legame C–C (1,53 Å), il che consente a Sn di trasferire uno dei suoi sostituenti R a un accettore. A causa della sua valenza, viene trasferito solo un gruppo R legato a Sn(IV) mentre gli altri tre vengono persi.
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La reazione di Suzuki è una reazione di accoppiamento tra acidi boronici e alogenuri organici (o triflati) catalizzata da complessi di Pd. La reazione di Suzuki ha due vantaggi distinti rispetto all'accoppiamento di Stille:
- Più facile rimozione dei sottoprodotti del boro.
- Minore tossicità dei composti contenenti boro, rispetto alle loro controparti di stagno.
Come l'accoppiamento di Stille, c'è:
- Enorme tolleranza functional-group.
- I reagenti boranici sono spesso stabili all'aria e all'acqua.
- Molti reagenti boranici sono disponibili in commercio.
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L'accoppiamento di derivati del silicio è noto come accoppiamento di Hiyama. Come con l'accoppiamento di Suzuki, la reattività è aumentata con l'aggiunta di una base di Lewis come reagente attivante, comunemente una fonte di fluoruro a causa dell'alta affinità di questo anione per il silicio.
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Nel 1975, lo stesso accoppiamento è stato ottenuto riscaldando l'alogenuro arilico con un alchino terminale usando un catalizzatore al palladio (la versione alchinica di una reazione di Heck). Lo stesso risultato complessivo può essere ottenuto usando sia catalizzatori Pd(0) che Cu(I) senza la necessità di calore Reazione di Sonogashira: uno dei modi più blandi per creare un legame carbonio-carbonio. Una caratteristica singolare della reazione di Sonogashira è l'ampia gamma di solventi che sono stati utilizzati, dal benzene e toluene, al DMF, acqua e persino vodka.
Gli effetti sterici giocano un ruolo significativo in diversi aspetti della chimica organometallica e nelle reazioni di cross-coupling.
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- L'ingombro sterico del gruppo terz-butile nell'estere terz-butile fornisce schermatura sterica del carbonile, riducendone la suscettibilità all'attacco da parte di reagenti nucleofili.
- Il gruppo trifenilmetilico impedisce l'accesso di H+ all'ossigeno alcolico, facilitando la rimozione dei gruppi protettivi.
- La stabilità degli eteri di silile verso l'idrolisi acida e basica, reagenti organolitio o di Grignard, ossidazione, riduzione e cromatografia su colonna è influenzata dall'ingombro sterico del sostituente.
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- Gli ingombranti sostituenti assiali in posizione C(3) e/o C(5) in un cicloesanone influenzano la selettività diastereofacciale, privilegiando il trasferimento dell'idruro dal lato meno impedito.
- L'interazione sterica dell'idruro in entrata con gli idrogeni 3,5-diassiali nell'attacco assiale e la tensione torsionale dell'idruro in entrata con gli idrogeni 2,6-diassiali nell'attacco equatoriale competono tra loro, influenzando l'esito della riduzione.
- L'attacco di un reagente chirale ai lati Re e Si enantiotopici di un'aldeide o chetone achirale produce diastereoisomeri in quantità variabili, riflettendo la parzialità facciale del reagente chirale.
- Affollamento sterico del doppio legame influenza l'esito delle aggiunte di rame.
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- Nelle reazioni di Heck, la regioselettività dell'addizione dell'intermedio organopalladio all'olefina è dominata da effetti sterici, con il gruppo organico che preferisce il carbonio meno sostituito del doppio legame.
- Anche l'ambiente sterico attorno al gruppo uscente X influenza le reazioni di accoppiamento, con la reazione favorita nella posizione meno impedita.
- Negli studi comparativi, le reazioni di Negishi e Suzuki sono più adatte delle reazioni di Stille per R-X stericamente impediti, a causa dell'ingombro del gruppo tri(n-butile)stagno.
In generale, gli effetti sterici possono influenzare la velocità di reazione, la regioselettività e la stereoselettività.