No se tiene totalmente claro el origen, pero se van descubriendo genes implicados en la sintesis de proteinas, más frecuente en España C9ORF72. En el 90% es esporádica, solo un 5% es de herencia autosómica dominante familiar
Las alteraciones en el DNA provocan la síntesis de proteinas anómalas que afectan a mitocondrias, citoesqueleto y finalmente la muerte neuronal. También hay daño por estrés oxidativo
Se observa pérdida neuronal en las pirámides de
Betz del giro prefrontal, con una degeneración subsecuente de los tractos piramidales descendentes, degeneración y pérdida de neuronas motoras inferiores y atrofia muscular por denervación.