Quando la membrana viene depolarizzata da uno stimolo, la variazione del potenziale di membrana attiva i sensori di voltaggio del canale, localizzati nelle regioni S4. Questi segmenti, ricchi di aminoacidi carichi positivamente (come l’arginina), reagiscono al cambiamento del potenziale spostandosi verso l’esterno della membrana, un movimento che provoca l’apertura del gate di attivazione. A questo punto, il canale entra in uno stato aperto, consentendo il flusso di ioni Na⁺ all’interno della cellula. Questo ingresso rapido di sodio causa una rapida depolarizzazione della membrana, che caratterizza la fase ascendente del potenziale d’azione.