Nella prima fase, la membrana passa rapidamente dal valore soglia di -55 mV a circa +30 mV. Questo avviene grazie all’apertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, che consentono un massiccio ingresso di Na⁺ nella cellula. Il sodio, spinto dal suo gradiente elettrochimico (ossia sia dalla differenza di concentrazione sia dalla carica negativa all’interno della cellula), entra rapidamente, portando a una depolarizzazione della membrana.
La membrana, a causa dell’elevata permeabilità al sodio, tende ad avvicinarsi al potenziale di equilibrio del sodio (+58 mV). Tuttavia, il valore massimo raggiunto è circa +30 mV, poiché i canali del sodio si inattivano automaticamente a potenziali positivi. Questa inattivazione è dovuta a una seconda porta del canale, che si chiude poco dopo l’apertura, limitando l’ulteriore ingresso di Na⁺. Durante questa fase, si verifica anche un’inversione di polarità della membrana, con l’interno della cellula che diventa temporaneamente più positivo rispetto all’esterno.