Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
ضد ویروس, پبروفسفات, پرودراگ, بهبود جذب ترکیبات خوراکی, AZT/زیدوودین,…
ضد ویروس
آسیکلوویر
دارای ساختاری مشابه با گوانوزین
دو کربن و 2هیدروکسیل حذف شده است
مراحل فسفریلیشن (مرحله اول)
سپس توسط
کیناز
های سلولی به دیفسفات
مرحله اول توسط
کیناز
های ویروسی انجام میشود
تبدیل به آسیکلوویر مونوفسفات
و تریفسفات تبدیل میشود
مرحله دوم اتصال تری فسفات پلیمرازویروسی
به صورت تریفسفات
در جایگاه پلیمراز قرار میگیرد
پیوند فسفر دیاستر تشکیل میدهد
کاربرد
هرپس نوع ۱ و ۲
واریسلا زوستر ویروس
انسفالیت ناشی از HSV
بعنوان
chain terminator
آنالوگ - دئوکسی گوانوزین غیر حلقوی
در دورهای بالا در
ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 و 2
ویروس واریسلا زوستر
1- توسط کیناز ویروسی به مونوفسفات تبدیل می شود
2- فسفریله بیشتر به دی فسفات و سپس تری فسفات توسط آنزیم های سلولی
اتصال برگشت ناپذیر به DNA
DNA پلیمراز ویروسی را مهار می کند
گزینش پذیری بالاتر پلیمراز ویروسی در مقایسه با پلیمراز میزبان
مقاومت به آسکلوویر
کاهش تیمیدین کیناز
تغییرات در بستر تیمیدین کیناز
تغییرات در DNA پلیمراز
آنالوگ های نوکلئوزیدی
توسط آنزیم ها شناسایی می شوند اما عملکرد طبیعی ندارند.
باعث اختلال در فعالیت و تکثیر آنزیم می شوند.
می توانند ژنوم های ویروسی معیوب ایجاد کنند.
باید توسط آنزیم ها شناسایی شود.
باید به طور انتخابی آنزیم های ویروسی را بدون تأثیر بر پلیمرازهای میزبان مهار کند.
برای توقف تکثیر باید در رشته RNA/DNA قرار گیرد.
سه مکانیسم اثر
اشکال
مونوفسفات
از تشکیل
پیش سازهای نوکلئوزیدی
برای سنتز DNA جلوگیری می کند.
اشکال تری فسفات با اتصال به
DNA پلیمراز
آن را مهار می کند.
اشکال تری فسفات به DNA وارد می شود و عملکرد طبیعی آن را مختل می کند.
ساختار
پایه (پیریمیدین یا پورین).
قند (ریبوز یا دئوکسی ریبوز) به عنوان یک فاصله دهنده عمل می کند.
گروه هیدروکسیل (OH) برای فسفوریلاسیون.
انتظار داریم که پلیمراز ویروسی را کامال مهار کند
مراحل فسفوریلاسیون
مونوفسفریلاسیون (مرحله بحرانی، نیاز به آنزیم ویروسی دارد).
تیمیدین کیناز.
دی فسفوریلاسیون (مهم نیست، آنزیم های میزبان موجود است).
تری فسفوریلاسیون (برای فعالیت استفاده می شود)
مثال:- آسیکلوویر، گانسیکلوویر و پنسیکلوویر.
پورینی و پیریمیدینی
پورین ها (آدنین و گوانین).
سمیت:
مهار پلیمراز های میزبان
Ribavirin
حاوی
حلقه تریازول
دارای
گروه آمید
در ساختار
مورد استفاده در درمان **هپاتیت/ RSV
گروه آمید -
پیوندهای هیدروژنی غیرمعمول*
را با سایر پایه ها روی رشته DNA برقرار می کند
به عنوان
نوکلئوزید
عمل می کند
Guanosine analog
N3مهم برای فعالیت
thymidine backbone
که شبیه نوکلئوزیدهای طبیعی است.
بعنوان
chain terminator
آنالوگ نوکلئوتیدی
Famciclovir
دوتا
O
Ac که توسط دو اکسیداز تبدیل به داروی اصلی
Prodrug
اتصال
مهارکننده های نورآمینیداز
اسپایک موجب اتصال ویروس به سلول میزبان می شود.
س:
رویکرد اولیه برای مبارزه با عفونت های ویروسی چیست؟
پیشگیری، عمدتاً از طریق واکسیناسیون
واکسن ندارند. CMV، EBV، HIV
در برابر سایتومگالو ویروس 100 برابر موثر از آُسیکلویر است
جذب 10 درصدی
سیکلوویر ها
در هرپس نوع 1و2
نسبت به آنها مقاوت ایجاد شده.
مکانیسم های مقاومت
کاهش در میزان آنزیم کیناز ویروسی است.
از اصلاح بیوایزوستریک استفاده کنید
یک کربن را در محل اتصال جابجا کنید تا آنزیم غیرفعال شود
تغییر در آنزیم پلی مراز ویروسی
است که ترکیب دارویی دیگر شناسایی نمی شود.
راهکار:- به صورت مونو فسفات استفاده شود. (که می شود.)
اکثر ترکیبات مونوفسفات مشکل جذب دارند.
قطبیت بالا منجر به جذب ضعیف می شود
سؤال:
اولین دارویی که برای درمان اچ آی وی تولید شد چه بود؟
AZT (زیدوودین)، یک آنالوگ نوکلئوزیدی.
از دسته داروهای نوکلئوزیدی
اسید آمینه ال-والین+آسکلوویر
Valaciclovir
prodrug آسیکلو برای کاهش عوارض
جذب خوراکی 5 برابر بیشتر
درمان هرپس در افراد دارای نقص ایمنی
اسید آمینه ال-والین+Gancyclovir
Valganciclovir
(دو گروه استیل به جای OH)+ Penciclovir
Famciclovir
مهار DNA پلیمراز
Iododeoxyuridine
حاوی ید در موقعیت 5 به جای گروه متیل
از رد آنزیم ترکیب اصلاح شده جلوگیری می کند
شعاع ید از متیل تقلید می کند و آنزیم را فریب می دهد تا ترکیب غیر معمول را بپذیرد.
فسفریله می شود به
مونوفسفات، دی فسفات و سپس تری فسفات
الحاق منجر به
رونویسی نادرست
و متعاقب آن خطاهای سنتز پروتئین می شود
به توانایی آن برای الحاق نادرست به رشته DNA کمک می کند رونویسیطو و پروتئین سازی.
اولین ترکیب ضد ویروسی
بیشتر به صورت موضعی ** (مثلاً پماد چشم) استفاده می شود.
به دلیل
عوارض جانبی قابل توجه
/ حذف از مصرف سیستمیک
تری فلورومتیل
می تواند جایگزین ید شود
با مکانیسمی ید مشابه باعث اختلال در عملکرد و از بین بردن ویروس ها می شود
موجود به صورت
تزریقی
و
محلول قطره چشمی 1%
کاربرد هردو
ویروس هرپس سیمپلکس انواع 1 و 2
سیتومگالوویروس
ویروس واریسلا-زوستر
پیوند آمیدی
برای ایجاد
پیوندهای هیدروژنی
با بازهای DNA ضروری است
پبروفسفات
مهم در کارکرد آنزیم پلیمراز
ناحیه دو فسفاته در فرآیند تکمیل
ناحیه دو فسفاته در فرآیند تکمیل
پرودراگ
برای افزایش فراهمی زیستی به دلیل کاهش قطبیت
بهبود جذب ترکیبات خوراکی
پوشاندن قسمت فسفاته
اصلاح نواحی دیگر مولکول
AZT/زیدوودین
penciclovir
Ganciclovir
