Il film segue due donne a Los Angeles: Betty Elms, un'aspirante attrice ingenua e ottimista, e Rita, una donna che ha perso la memoria dopo un incidente sulla Mulholland Drive. Insieme cercano di scoprire l'identità di Rita e la verità dietro il suo passato. La narrazione, inizialmente lineare, si frammenta nella seconda metà del film, rivelando che gran parte degli eventi è una proiezione onirica di Diane Selwyn, una donna distrutta dalla gelosia e dal rimorso dopo aver orchestrato l'omicidio della sua amante Camilla.