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Complejo principal de histocompatibilidad y procesamiento de antígenos,…
Complejo principal de histocompatibilidad y procesamiento de antígenos
Complejo principal de histocompatibilidad
Son glicoproteínas de la superfamilia de las Ig
es una
Molécula
Que juega un papel clave en el reconocimiento de lo propio y de lo extraño
Crítica para el desarrollo de la RIA celular y humoral
Vital para el reconocimiento del Ag por las CT
La capacidad de que un Ag sea presentado por el MHC es lo que determina la resistencia o susceptibilidad de un individuo a alguna enfermedad
En humanos se conoce como HLA
Los genes que codifican para esta molécula se encuentran en el cromosoma 6 en los humanos
divididos en
Tres clases principales de moléculas
HLAII
HLAIII
HLAI
MHCI
es una
Molécula
que
Posee tres dominios
α1
α3
Es altamente conservado
Interactúa con el CD8
α2
Los dominios α1 y α2 son los que interactúan con el Ag
donde
Hay ocho cadenas α plegadas y entre ellas hay cadenas α
Se asocia a α2 microglobiana a la que se una no coovalentemente
Esta es básica para el doblaje y el mantenimiento de la estructura del MHC I
Para que el MHC I logre su estructura correcta y pueda salir a la superficie se requiere de ambas proteínas y de la unión del Ag
La cadena α pesa 45 kDa y la α2 microglobuina 12 kDa
Son producidos dentro de la célula por un organismo infeccioso y degradados en el citoplasma a péptidos que se pueden asociar con el MHC I
El mismo camino es seguido por las proteínas que se producen de manera normal dentro de la célula
Las proteínas en el citoplasma tienen una vida media
Al ser destruidas se degradan en pequeños péptidos por un sistema proteolítico citosólico
donde
Se marcan con la ubiquitina
Son posteriormente degradadas por el proteasoma
El protaesoma
Cuando aumenta el IFNα, se producen las proteínas LMP2, 7 y 10
que
Se unen a las peptidasas del proteasoma
Ayudan a que se produzcan péptidos que se puedan unir al MHC
Las proteínas de transporte se llaman TAP1 y TAP2
que
Forman un heterodímero transmembranal
La cual va desde el citoplasma a la luz del RE
El corte de los péptidos es dependiente de ATP
Se puede dar entre 2 o 3 combinaciones diferentes de aa
Cada cadena tiene un dominio que une ATP del lado del citosol
Las TAP´s tienen preferencia por peptidos de 8 a 13 αα y con αα básicos o hidrofóbicos en el extremo carboxilo terminal
Partícula cilíndrica formada por 4 anillos de subunidades proteicas con un canal central de 10 a 50 A
El ensamble del MHCI requiere de chaperonas que facilitan el doblamiento y ensamblaje de las proteínas
La calnexina es una proteína residente del RE y ayuda a que se doble la cadena α del MHC I
Al unirse la Al unirse la α2 microglobulina se separa la calnexina y se une la calreticulina, Erp57 y la tapasina
que
Ayudan a que se mantenga la estructura y a que se acerque a las TAP´s
Al unirse al Ag, se retiran las chaperonas
Los pp que no se unen se desnaturalizan en la luz del RE
MHC II
Está formado por dos cadenas polipéptídicas, la α de 33 kDa, y la β de 28
que
Se unen por interacciones no coovalentes
Posee
Cuatro dominios externos
α2
β1
α1
β2
Los dominios α1 y β1 son los que se encargan de presentar el antígeno ya procesado
Una región transmembranal
Una cadena citoplasmética
Presentan péptidos exógenos que pueden ser propios o no propios
que
Son degradados dentro de las vías endocíticas
Muchos de los péptidos propios vienen de las proteínas asociadas a membranas o a vesículas de los procesos endocíticos
Antígenos exógenos; vía endocítica
Las CPPA internalizan los Ag por fagocitosis, endocitosis o ambas (Mf)
Las CB son pobremente fagocíticas pero excelentes endocíticas
Pinocitosis
Mediada por receptores
Generación de péptidos en las vesículas endocíticas
donde
Participan tres compartimentos altamente ácidos
Endosomas primarios (pH 6-6.5)
Endosomas tardíos o endolisosomas (pH 5 - 6)
Lisosomas (pH 4.5-5)
Los Ag internalizados se mueven de un endosoma temprano a un tardío y finalmente a un lisosoma
Transporte del MHC II hacia las vesículas endocíticas
Cuando el MHC II es sintetizado dentro del RER se asocia con la cadena invariante
Tres MHC II αβ se asocian con un trímero pre-ensamblado de cadenas invariantes
Los complejos MHC II-CI son transportados desde el RER a través del Golgi hacia los endosomas tempranos, a los tardíos y finalmente a los lisosomas
generando que
Durante este proceso la actividad proteolítica se incrementa
Se va degradando la CI quedando solo el CLIP
El HLA-DM facilita el intercambio del CLIP por el Ag
HLA-DM
No es polimórfico
No se expresa en la membrana celular
Se encuentra dentro de los compartimentos endosomales
Junto con HLA-DO son complejos no clásicos de histocompatibilidad
Ayuda a expulsar el CLIP, estabiliza la molécula mientras que se le une el péptido o para quitarle aquellos que se han unido de manera inestable
Se incrementa por IFNg
Su expresión es regulada por HLA-DO
Genes del MHC de clase II
Se encuentra en células profesionales presentadoras de Ag
Codifican para proteínas que presentan los Ag procesados a linfocitos CD4 o ayudadores
Conformado por dos cadenas proteicas
En humanos son de tres tipos
B
C
A
Características de los péptidos que se unen al MHC
Tamaño general de los péptidos unidos
Moléculas de Clase I
8-10 aminoácidos
Moléculas de Clase II
13-18 aminoácidos
Motivos de péptidos involucrados en la unión a la molécula MHC
Moléculas de Clase I
Residuos de anclaje en ambos extremos del péptido; generalmente hidrófobos con anclaje carboxilo-terminal
Moléculas de Clase II
Residuos de anclaje distribuidos a lo largo de la longitud del péptido
Naturaleza de la hendidura de unión de péptidos
Moléculas de Clase I
Cerrada en ambos extremos
Moléculas de Clase II
Abierta en ambos extremos
Naturaleza del péptido unido
Moléculas de Clase I
Estructura extendida en la que ambos extremos interactúan con la hendidura MHC, pero el medio se arquea hacia arriba y lejos de la molécula MHC
Moléculas de Clase II
Estructura extendida que se mantiene a una elevación constante por encima del piso de la hendidura MHC
Dominio de unión de péptidos
Moléculas de Clase I
α1/α2
Moléculas de Clase II
α1/β1
En los péptidos que entran al MHCI los aa mas conservados son el 2 y el 9
Los que se unen al MHC II son de long variable y sus residuos ancla están a long variable de los extremos en la parte intermedia
Haplotipos del MHC
Existen múltiples alelos que codifican para los genes de la clase I o de la clase II
Es una combinación de alelos ligados a múltiples loci que se transmiten juntos y que juntos determinan un fenotipo.
El complejo HLA es altamente polimórfico
Un individuo diploide hereda un haplotipo de la madre y uno del padre
Los genes que codifican para ambas clases son altamente polimórficos
Los genes de cada alelos son codominantes
por lo que
Ambos genes se expresan en una misma célula
Cada individuo es generalmente heterozigoto de cada locus
Genes del MHC de clase I
Se encuentra en casi todas las células nucleadas y codifican para proteínas que presentan Ag a los linfocitos CD8 o citotóxico
En humanos son de tres tipos
A
B
C
Conformado por una sola cadena
Eduardo Soto Arcega