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Fisiologia del pancreas endocrino: insulina y glucagón - Coggle Diagram
Fisiologia del pancreas endocrino: insulina y glucagón
Biosíntesis y secreción de insulina
Síntesis en el RER: La insulina se sintetiza en el retículo endoplasmático rugoso (RER).
Transporte al Aparato de Golgi: La insulina es transportada al aparato de Golgi.
Formación de gránulos B: En el aparato de Golgi se forman los gránulos B, donde se almacena la insulina.
Exocitosis: Los gránulos B se fusionan con la membrana celular y liberan la insulina al exterior de la célula mediante exocitosis.
Paso a la sangre: La insulina atraviesa la membrana basal de la célula beta, la membrana basal del capilar y el endotelio fenestrado del capilar para ingresar a la corriente sanguínea.
Biosíntesis de la Insulina
El péptido señal guía la cadena polipeptídica dentro del RER y después se separa.
Se inicia con la transcripción del ADN en ARN mensajero (ARNm) que codifica para la preproinsulina.
El ARNm es traducido en el retículo endoplasmático rugoso (RER) y se sintetiza la preproinsulina.
El péptido señal dirige la preproinsulina al interior del RER.
Una vez dentro del RER, el péptido señal se separa, formando la proinsulina.
Se forman enlaces de disulfuro y la molécula se envuelve.
La proinsulina sufre modificaciones post-traduccionales, como la formación de puentes disulfuro que estabilizan su estructura tridimensional.
La proinsulina se empaqueta en vesículas.
El péptido C se separa por enzimas convertidora en el gránulo secretor.
Las vesículas con proinsulina son transportadas al aparato de Golgi.
En el aparato de Golgi, enzimas proteolíticas cortan la proinsulina, separando la insulina madura del péptido C.
La insulina y el péptido C quedan almacenados en gránulos secretorios
Receptor de Insulina
Unión de la insulina a la subunidad alfa: El proceso comienza cuando la molécula de insulina se une específicamente a la subunidad alfa del receptor de insulina, que se encuentra incrustado en la membrana celular.
Autofosforilación de la subunidad beta: La unión de la insulina induce un cambio conformacional en el receptor, lo que activa una enzima cinasa intrínseca asociada a la subunidad beta. Esta enzima comienza a fosforilarse a sí misma en residuos de tirosina, un proceso conocido como autofosforilación.
Activación de la enzima tirosina cinasa: La autofosforilación de la subunidad beta activa completamente la enzima tirosina cinasa asociada al receptor. Esta enzima ahora tiene la capacidad de fosforilar otras proteínas dentro de la célula.
Fosforilación de enzimas metabólicas: La tirosina cinasa activada fosforila una serie de enzimas que participan en el metabolismo intermediario de carbohidratos, lípidos y proteínas. Esta fosforilación modifica la actividad de estas enzimas, alterando así las vías metabólicas celulares.
Translocación de transportadores de glucosa: Uno de los efectos más importantes de la señalización de la insulina es la translocación de los transportadores de glucosa (GLUT4) desde el interior de la célula hacia la membrana plasmática. Esto permite que la glucosa sea captada por las células y utilizada como fuente de energía.
Acciones de la Insulina
Rápidas (segundos):
Transporte aumentado de Glucosa, AA y K+: La insulina promueve la entrada de glucosa, aminoácidos y potasio al interior de las células.
Intermedias (minutos):
Estimulación de la síntesis proteica: La insulina favorece la producción de nuevas proteínas en las células.
Inhibición de la degradación proteica: Evita la ruptura de las proteínas existentes.
Activación de la Glucógeno sintasa y enzimas de la glucólisis: Estimula la formación de glucógeno (almacén de glucosa) y las reacciones que descomponen la glucosa para obtener energía.
Inhibición de las Fosforilasas y enzimas gluconeogénicas: Inhibe las enzimas que descomponen el glucógeno y las que producen glucosa a partir de otras sustancias.
Retardadas (horas):
Incremento del ARNm para enzimas lipogénicas: Aumenta la producción de moléculas que favorecen la síntesis de lípidos (grasas).
Efectos de la Insulina en Varios Tejidos
Tejido Adiposo
Incremento de la entrada de glucosa: La insulina facilita el ingreso de glucosa a las células adiposas, que será utilizada como fuente de energía o almacenada.
Aumenta la síntesis de AG y fosfatos de glicerol: Estimula la producción de ácidos grasos y glicerol fosfato, componentes esenciales para la formación de triglicéridos.
Aumenta el depósito de grasas como TG (lipogénesis): Favorece el almacenamiento de grasas en forma de triglicéridos, lo que contribuye a aumentar la masa adiposa.
Activa la lipoproteín lipasa: Esta enzima descompone las grasas de las lipoproteínas en ácidos grasos y glicerol, que luego pueden ser captados por las células adiposas.
Inhibe la lipasa sensible a hormonas: Evita la liberación de ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo, reduciendo la lipólisis.
Aumenta la captación de K+: La insulina también promueve la entrada de potasio en las células adiposas.
Músculo
Aumenta la entrada de glucosa: Al igual que en el tejido adiposo, la insulina facilita la captación de glucosa por las células musculares, que será utilizada como fuente de energía o almacenada en forma de glucógeno.
Aumenta la glucogénesis: Estimula la formación de glucógeno, el principal almacén de glucosa en el músculo.
Aumento de la síntesis proteica: Promueve la producción de nuevas proteínas, esenciales para el crecimiento y reparación muscular.
Aumenta la captación de AA y el catabolismo proteico: Favorece la entrada de aminoácidos a las células musculares y su utilización para la síntesis de proteínas.
Hígado
Aumenta la glucogénesis: Estimula la formación de glucógeno en el hígado, que sirve como reserva de glucosa para el organismo.
Aumento de la lipogénesis: Promueve la síntesis de ácidos grasos en el hígado, que pueden ser utilizados para la formación de triglicéridos o de otras moléculas.
Disminución de la cetogénesis: Inhibe la producción de cuerpos cetónicos, que son moléculas producidas cuando el organismo utiliza las grasas como fuente principal de energía.
Efectos de la Insuilna
Efecto de la Insulina sobre los Carbohidratos
Glucogénesis
Estimulación de la síntesis de glucógeno: La insulina activa la enzima glucógeno sintasa, lo que favorece la unión de moléculas de glucosa para formar glucógeno. Este proceso se conoce como glucogénesis.
Enzimas involucradas: Glucógeno sintasa, glucocinasa y hexocinasa.
Función: El glucógeno es la forma de almacenamiento de la glucosa en el hígado y los músculos. La insulina promueve su formación para tener una reserva de energía disponible cuando sea necesario.
Glucólisis
Promoción de la glucólisis: La insulina estimula la vía glucolítica, que es la degradación de la glucosa para obtener energía.
Genera energía entrando al ciclo de Krebs: La glucosa, al ser degradada en la glucólisis, produce piruvato, el cual ingresa al ciclo de Krebs para generar ATP (energía).
Enzimas involucradas: Fosfofructocinasa y piruvato cinasa.
Función: La glucólisis proporciona energía rápida a las células.
Efectos de la Insulina sobre los Lípidos
Estimula la lipogénesis: La insulina promueve la formación de lípidos (grasas) a través de los siguientes procesos:
Síntesis de ácidos grasos: Aumenta la producción de ácidos grasos, que son los componentes básicos de los lípidos.
Síntesis de fosfatos de glicerol: Estos compuestos, junto con los ácidos grasos, forman los triglicéridos, que son la principal forma de almacenamiento de grasa en el organismo.
Esterificación y depósito de triglicéridos: Los ácidos grasos y los fosfatos de glicerol se combinan para formar triglicéridos, que luego son almacenados en el tejido adiposo.
Estimula la lipoproteín lipasa: Esta enzima se encuentra en la superficie de las células adiposas y es responsable de descomponer las lipoproteínas (partículas que transportan lípidos en la sangre) en ácidos grasos y glicerol, los cuales pueden ser captados por las células adiposas para su almacenamiento.
Inhibe la lipólisis: La insulina evita la degradación de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo, lo que significa que las grasas no se liberan a la sangre para ser utilizadas como fuente de energía.
Efecto de la Insulina sobre las Proteínas
Estimula la síntesis de proteínas: La insulina promueve la producción de nuevas proteínas en las células. Este proceso es fundamental para el crecimiento, reparación y renovación de los tejidos.
Inhibe la degradación de proteínas: La insulina reduce la tasa a la que las proteínas existentes se descomponen en aminoácidos.
Proceso Simplificado
Captación de aminoácidos: Las células captan aminoácidos del torrente sanguíneo.
Síntesis de proteínas: Dentro de la célula, los aminoácidos son unidos entre sí mediante enlaces peptídicos para formar proteínas. La insulina estimula este proceso.
Inhibición de la degradación: La insulina evita que las proteínas ya formadas sean descompuestas en aminoácidos.
Efectos del guclagon
Efecto del Glucagón sobre los Carbohidratos
Promueve la glucogenólisis: El glucagón activa la enzima glucógeno fosforilasa, lo que desencadena la degradación del glucógeno almacenado en el hígado y en menor medida en el músculo, liberando glucosa al torrente sanguíneo.
Aumenta los niveles de glucosa en sangre: Al estimular la glucogenólisis, el glucagón ayuda a elevar los niveles de glucosa en sangre cuando estos disminuyen, como ocurre durante el ayuno o el ejercicio intenso.
Proceso Simplificado
Detección de bajos niveles de glucosa: Cuando los niveles de glucosa en sangre disminuyen, el páncreas libera glucagón.
Activación de la glucógeno fosforilasa: El glucagón se une a su receptor en las células hepáticas y estimula la activación de la enzima glucógeno fosforilasa.
Degradación del glucógeno: La glucógeno fosforilasa rompe las uniones entre las moléculas de glucosa en el glucógeno, liberando moléculas individuales de glucosa.
Liberación de glucosa a la sangre: La glucosa liberada es transportada al torrente sanguíneo para elevar los niveles de glucosa.
Efectos del Glucagón sobre las Proteínas
Promueve la gluconeogénesis: El glucagón estimula la formación de nueva glucosa a partir de otras moléculas, como el lactato y los aminoácidos. Este proceso se lleva a cabo principalmente en el hígado.
Aumenta la ureogénesis: Como consecuencia de la gluconeogénesis, se produce amoníaco como producto de desecho. El glucagón estimula la conversión de este amoníaco en urea, un compuesto menos tóxico que puede ser excretado por los riñones.
Proceso Simplificado
Degradación de proteínas: Cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, el organismo puede recurrir a la degradación de proteínas (principalmente en el músculo) para obtener aminoácidos.
Gluconeogénesis: Los aminoácidos liberados por la degradación de proteínas pueden ser utilizados como sustratos para la síntesis de nueva glucosa en el hígado. Este proceso se conoce como gluconeogénesis.
Ureogénesis: Durante la gluconeogénesis, se produce amoníaco como producto de desecho. El hígado convierte este amoníaco en urea, que es menos tóxica y puede ser eliminada del organismo a través de la orina.
Efecto del Glucagón sobre los Lípidos
Estimula la lipólisis: El glucagón activa la enzima lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo, lo que provoca la descomposición de los triglicéridos almacenados en ácidos grasos y glicerol.
Promueve la cetogénesis: Los ácidos grasos liberados por la lipólisis son transportados al hígado, donde son convertidos en cuerpos cetónicos. Este proceso se conoce como cetogénesis.
Proceso Simplificado
Liberación de ácidos grasos: El glucagón estimula la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo.
Transporte al hígado: Los ácidos grasos son transportados al hígado a través del torrente sanguíneo.
Cetogénesis: En el hígado, los ácidos grasos son convertidos en cuerpos cetónicos, que pueden ser utilizados como fuente de energía por otros tejidos, como el músculo cardíaco y el cerebro, en situaciones de ayuno prolongado.
Glandula suprarrenal
Ritmo circadiano
Sobreimpuesto a la secreción episódica
Cortisol aumenta a las 3-5 horas del sueño
Ritmo circadiano de andrógenos suprarrenales (excepto DHEAS)
Variabilidad individual: patrón de sueño, exposición luz-oscuridad, ingesta alimentaria
Alteración del ritmo: estrés físico, psicológico (depresión, manía), enf SNC, S. Cushing, OH, enf hepática, enf renal, ciproheptadina
CRH
41 aa
Vida media larga: 26 min
Potencian su secreción: ADH y angiotensina II
Inhiben su secreción: oxitocina y ACTH
Neuronas CRH: núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media
También es producida por la placenta
Sus niveles aumentan al final del embarazo y en el parto
Regulación neuroendocrina de ACTH
Estímulo pulsátil de CRH: secreción pulsátil de ACTH (independiente de cortisol).
Factores que estimulan CRH: estrés físico, emocional y químico (hipoglicemia), frío, cirugía, dolor, trauma, hipoxia, depresión, pirógenos y vasopresina.
Aumento de ACTH en el estrés: mediado por vasopresina y CRH.
Niveles fisiológicos de cortisol no inhiben respuesta de ACTH al estrés.
Glucocorticoides exógenos inhiben respuesta al estrés.
ACTH
Sintetizada y secretada por corticotropo
39 aa
Porción aminoterminal (1-18): responsable de acción biológica
Patrón secretorio de β-LPH, β-endorfinas y porción aminoterminal (1-131) es similar a ACTH (aumentan en stress)
Vida media corta: 7-12 min
Secreción episódica
Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal
Zona glomerular
Sistema renina angiotesina aldosterona
Zona fasicular y reticular
ACTH
Esteroidogenesis suprarrenal
Familia de citocomo
P450aldo
Sulfokinasa
Zona glomerular carece de p450c17
Zonas fasiculare y reticular carece de P450aldo
Respuesta al stress
Abolido por dosis altas de glucocortcoides
Medición de IL-1
Secrecion rapida de hipoglicemia
Inhibicion por feedback
Inhibhicion lenta de CRH Y ACTH
Inhibicion rapida de CTH y ACTH
Niveli hipotalamico y pituitario
Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales
10% de cortisol: libre, 75%: unido a CBG y 15%: unido a albúmina
CBG (50,000): producción hepática
CBG: P4 ocupa 25% de CBG en embarazo
Glucocorticoides sintéticos no se unen a CBG (excepto prednisolona)
Aumento de CBG: estrógenos
Albúmina: < afinidad que CBG. Unen A4, DHEA y Glucocorticoides 1 sintéticos
Metabolismo de cortisol y andrógenos suprarrenales
Conversión hepática
Conjugación hepática: Glucurónico en posición 3 y 21
Depuración y metabolismo
Conversión renal: (conversión a cortisona por 11HSD evita unión con receptores de mineralocorticoides) 1
Conversión hepática
Inactivación de cortisol por reductasas
Dihidrocortisol → tetrahidrocortisol (3HSD)
Cortisol → cortisona (11HSD)
Cortisona → tetrahidrocortisona
Conversión a cortol, cortolona y 6 betaOHcortisol
Depuración y metabolismo de cortisol
Metabolismo disminuido: niños, adultos mayores
Depuración reducida: ayuno, gestación (aumento de CBG)
Metabolismo de cortisol a 6 beta hidroxicortisol aumentado: neonato, embarazo, estrógenos, drogas (barbitúricos, mitotane, fenitoina, rifampicina)
Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo intermedio
Gluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático en el ayuno
Aumento de la producción hepática de glucosa
Disminuye captación y metabolismo de glucosa muscular, disminuye síntesis proteica muscular y aumenta liberación de aa
Aumenta lipólisis en tejido adiposo 1
Efectos biológicos de los glucocorticoides
Inhibe la hormona de crecimiento
Aumenta la liberacion de PMN
Acelera el desarrollo de organos fetales
Disminuye linfocitos, monocitos y eosinofilos
Disminuye la migracion de celulas inflamatorias
Aumenta el gasto cardiaco
Regula la sintesis de aldosterona
Aumenta el tono vascular
Inhibicion farmacologica TSH,TRH, T4
Efectos biológicos de los androgenos renales
En mujeres transforma igual
En mujeres es 50
En varones transforma la A4 a testosterona
Precusores de testosterona y DHT
Mecanismo de accion de las hormonas esteroideas
Ingreso de la hormona al citosol: La hormona atraviesa la membrana plasmática y entra al citosol de la célula.
Intervención de la proteína del golpe del calor (HSP, 90 kDa): Las proteínas HSP90 estabilizan al receptor nuclear en su forma inactiva en el citosol.
Migración del receptor nuclear hacia el citosol: El receptor nuclear se libera de las proteínas HSP y migra al citosol.
Activación de los receptores en el citosol: La hormona se une a su receptor, lo que induce un cambio conformacional activando el complejo hormona-receptor.
Interacción con el aceptor nuclear (DNA-binding rico en cisteína): El complejo hormona-receptor entra al núcleo y se une a elementos específicos del ADN ricos en cisteína.
Ligazón con el elemento de respuesta de los glucocorticoides (GRE): El complejo interactúa con los elementos reguladores del ADN (GRE) en las regiones promotoras de genes blanco.
Expresión genética específica: Se inicia la transcripción de genes específicos, regulando procesos celulares y fisiológicos.
Evaluación funcional de la glándula suprarrenal
Cortisol sérico (8 AM)
Cortisol urinario Pruebas de supresión con dexametasona
Evaluación de la reserva pituitario-adrenal Prueba de estimluación con ACTH
Prueba de metirapona
Prueba de hipoglicemia insulínica
Prueba de estimulación con CRH
Diabetes
Tipos
Diabetes tipo 1
Descripción: Es una enfermedad autoinmune en la que el cuerpo no produce insulina.
Inicio: Generalmente se diagnostica en niños y jóvenes, aunque puede aparecer a cualquier edad.
Tratamiento: Requiere inyecciones de insulina diarias o el uso de una bomba de insulina.
Diabetes tipo 2
Descripción: Es la forma más común de diabetes, donde el cuerpo no utiliza la insulina de manera efectiva.
Inicio: Suele desarrollarse en adultos, aunque cada vez es más común en jóvenes debido a la obesidad.
Tratamiento: Puede incluir cambios en la dieta, ejercicio, medicamentos orales y, en algunos casos, insulina.
Diabetes gestacional
Descripción: Ocurre durante el embarazo y generalmente desaparece después del parto.
Riesgos: Aumenta el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 más adelante.
Tratamiento: Control de la dieta y, en algunos casos, insulina.
Otros tipos de diabetes
Diabetes monogénica: Causada por mutaciones en un solo gen.
Diabetes secundaria: Resulta de otras condiciones médicas o el uso de ciertos medicamentos.
Resistencia a la insulina y falla de la célula beta
Secreción de insulina normal
Basal:
Las células beta secretan pequeñas cantidades de insulina durante el día.
Bolo:
Con las comidas, se libera rápidamente insulina, en respuesta al alimento.
Concepto de "Resistencia" Hormonal
Necesidad de MAYORES concentraciones de una hormona para lograr el MISMO efecto.
En términos de farmacología, esto se traduce en:
TOLERANCIA TAQUIFILAXIA
Por qué se agota la célula beta?
Glucotoxicidad
Aumentos fisiológicos CRÓNICOS en las concentraciones de glucosa, lo cual abate la síntesis de insulina hasta en un 75%.
In vitro, las células beta expuestas a altas glucosas alteran la transcripción del gen de la insulina.
Lipotoxicidad
Exposición AGUDA a elevaciones fisiológicas de ácidos grasos libres (AGL) mejora la síntesis de insulina.
Pero la exposición CRÓNICA lleva a:
Síntesis de ceramidas
Aumento de citocinas inflamatorias
Aumento de la APOPTOSIS (muerte celular programada) de las células beta.
