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Fantastic voyage: The journey of NLRP3 inflammasome activation, Sensores:…
Fantastic voyage: The journey of NLRP3
inflammasome activation
Función y relevancia:
Producción de:
Interleucina 1 beta, Interleucina 18 y Gasdermina D
Gasdermina puede conducir a piroptosis
Enfermedades con asociación a inflamosomas
CAPS, gota, aterosclerosis, DM 2, cáncer
Estructura NLRP3
PYD (N-terminal)
interactúa y recluta ASC
NACHT (central): ATPasa
LRR (C-terminal): autoregulación
Vías de activación
Canónica: Priming (NF-κB) → Activación
No canónica: Caspasa 4/5/11 + LPS citosólico
Alternativa: TLR4 → Caspasa-8 (en monocitos humanos)
Regulación: Modificaciones post-traduccionales
Fosforilación
Por cJun en S194 facilita la homo-oligomerización
Desubiquitinación
Remueve poliubiquitinización en K48 impidiendo que se degrade por via del proteosoma
SUMOilación
Por TRIM28, Inhibe la ubiquitinización
Principalmente en citosol
Localización celular:
Citosol
NLRP3 inactivo (monómero/dímero)
PTMs preparan para activación
Mitocondrias
Detecta: ROS, mtDNA oxidado --> oxmtDNA
Interactúa con: MAVS, Mitofusina2 mejora la interacción. La interacción con cardiolipina es esencial para su activación.
Función: Activación directa del inflamosoma
RE
NLRP3 activo es reclutado a MAMs (Mitochondria-associated ER Membranes
Proteínas clave: STING,; media el ensamble del inflamosoma
Aparato de golgi
Transporte vía: SCAP-SREBP2
Ocurre: Formación de “jaula” inactiva (double-ring cage)
Región: dTGN (red trans-Golgi)
Colocalización en Golgi durante la síntesis de colesterol
mTOC
Transporte vía: HDAC6-dineína o MARK4
Activación final: interacción con NEK7
Ensamblaje: ASC + procaspasa-1 → Inflamasoma activo
Lisosomas/Autofagosomas
Degradación post-activación
Mediadores: IRGM, Beclin, USP5
Función: Control inflamatorio
Inhibidores terapeúticos
MCC950: Inhibe actividad ATPasa
OLT1177: Bloquea NLRP3-ASC
Oridonin / Tranilast: Inhiben oligomerización
Betulin / Fatostatin / Colchicina: Inhiben translocación y transporte
Sensores:
NLRP1
B. anthracis o dsRNA
NLRC4
Flagelina
NLRP6
dsRNA
AIM2
dsDNA
Pyrin
Toxina bacteriana
NLRP3
PAMPs y DAMPs