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RECONOCIMIENTO Y ACTIVACIÓN EN EL SISTEMA INMUNE, Expresan receptores tipo…

- - - - Las sustancias que estimulan su producción o son reconocidas por anticuerpos son los antígenos. En especial los del linfocito T.
        
        Los anticuerpos se sintetizan por células de la estirpe de los linfocitos T: anticuerpos como receptores para el antígeno o anticuerpos que protegen ante microbios.
        
        El reconocimiento del antígeno por los anticuerpos de linfocitos T vírgenes inicia la respuesta inmunitaria humoral.
        
        Reconocen antígenos y pueden eliminarlos: todas las funciones de los anticuerpos se inician por reconocimiento de un antígeno.
        
        Neutralización de microbios, activación del sistema del complemento, opsonización de microorganismos patógenos para fagocitarlos, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, activación del mastocito.
        
        Un humano sano produce unos 2 – 3g de anticuerpos diarios.
        
        Las funciones de los anticuerpos dependen de su capacidad para unirse a antígenos específicos.
  - - - Las proteínas plasmáticas se dividen en albúminas y globulinas
        
        Todos los anticuerpos comparten características estructurales, muestran variedad en la zona de unión de antígenos.
        
        Las funciones efectoras y fisicoquímicas se asocian a las zonas que no se unen a antígenos.
        
        Contienen una estructura central con dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que contienen unidades homologas de 110 aminoácidos, dominio de I, unidas covalentemente por enlaces disulfuro.
        
        La porción que se une entre antígeno y anticuerpo es la región Fab
        
        Los dominios de Ig se dividen en tipo V y tipo C según su homología a dominios de Ig V o C.
  - - - Segmentos hipervariables.
        
        Cada uno con 10 aminoácidos de longitud.
    - - Los anticuerpos se dividen en clases o isotopos (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM) y subclases según las diferencias de las regiones C de la cadena pesada.
      - La mayoría de unciones efectoras se median por la unión de regiones C de cadena pesada a receptores para el Fc en células como fagocitos, linfocitos NK, mastocitos.
      - Las moléculas del anticuerpo son flexibles y contienen dos zonas de unión (Vh, VL) para los diferentes antígenos.
        
        Cada dominio Vh puede rotar respecto al dominio Ch1 adyacente.
        
        ESPECIFICIDAD
        
        Su especificidad se aplica al reconocimiento de todas la clases de moléculas.
        
        Es necesario para que los anticuerpos no reaccionen con moléculas propias.
        
        DIVERSIDAD
        
        individuo puede producir anticuerpos con diferentes estructuras con especificidades distintas
      - Cada molécula de anticuerpo tiene dos cadenas ligeras K o λ idénticas.
        
        El estudio en el predominio anómalo de cualquiera de estas cadenas sirve para diagnosticar linfomas de linfocitos B.
      - La forma secretada que encontramos en nuestra circulación contiene una porción carboxilo terminal hidrófoba o pieza de cola.
      - Aminoácidos con carga positiva se unen a grupos de fosfolípidos negativos que están en la hoja interna de la membrana plasmática y ayudan para que la proteína se ancle a la membrana.
        
        IgG e IgE son monomericas
        
        Contienen dos cadenas pesadas u do ligeras.
        
        IgM e IgA forman complejos multiméricos
        
        Gracias a las interacciones entre las piezas de cola, así mismo contienen una cadena de unión .
  - - - Inmunodiagnóstico
        
        diagnostico de muchas enfermedades infecciosas y sistémicas por medio de la detección de antígenos o anticuerpos.
      - Identificación de tumores:
        
        anticuerpos monoclonales específicos frente a varias proteínas se usan para determinar el origen tisular de los tumores.
      - Tratamiento
        
        anticuerpos específicos contra la TNF para tratar la artritis reumatoide
  - - - El adecuado plegado de las cadenas pesadas de Ig se regula por proteínas chaperonas.
    - - Mayor producción de como se secreta Ig según la membrana.
      - Expresión de isotopos de cadena pesada de Ig diferentes a la IgM y la IgD.
      - Introducción de sustituciones de aminoácidos en dominios de las diferentes cadenas para crear anticuerpos de alta afinidad.
  - - - IgE: semivida de 2 días en la circulación.
      - IgA: semivida de 3 días
      - IgM: semivida de 4 días
      - IgG: semivida de 21-28 días (por su capacidad de unirse al receptor para FcRn)
        
        En adultos el RcRn se encuentra en las células endoteliales, macrófagos y se une a la IgG.
        
        MADURACION DE LA AFINIDAD:
        
        El neutralizar toxinas y microbios infecciosos depende de la unión fuerte de los anticuerpos.
        
        Linfocitos B productores de anticuerpos con mayor afinidad se unen al antígeno y se convierten en los linfocitos B dominantes.
  - - - Anticuerpo que se une a una porción de la macromolécula se denomina epítopo.
    - - Presencia de múltiples determinantes idénticos en un antígenos la multivalencia.
    - - Cuando los determinantes están bien separados se unen a dos o mas moléculas del anticuerpo.
        
        Cuando dos determinantes están cerca, la unión del anticuerpo al primer determinante provoca interferencia estérica.
  - - - Uniones no covalentes:
      - fuerzas electroestáticas
      - enlaces de hidrogeno
        
        fuerzas de van der Waals
        
        interacciones hidrófobas.
- - - - Se asociaron a células no linfocíticas
    - - Los macrófagos incluían DC
    - - Células presentadoras de antígeno
  - - - En activación de linfocitos T vírgenes
      - Y en el inicio de respuestas de linfocitos T
    - - Linfocitos B
        
        Células endoteliales vasculares
        
        Células epitelioides y mesenquimatosas
        
        Probable función en enfermedades inflamatorias
        
        Activan linfocitos T específicos
        
        Presentación del antígeno a linfocitos T CD+ en respuestas inmunitarias humorales
        
        Expresan moléculas de la clase II del MHC
      - Presentación del antígeno a linfocitos T CD+ en respuestas inmunitarias celulares
    - - Están en epitelios que limitan con el ambiente externo
    - - Las DC activadas o maduras
        
        Pierden adhesividad al epitelio
        
        Expresan complejos péptido-MHC, coestimuladores y citocinas para activar a linfocitos T vírgenes
        
        Expresan moléculas del MHC con péptidos unidos
        
        Residentes en ganglios linfáticos y el bazo
        
        Capturan antígenos de transmisión linfática y hemática
    - - Expresan receptores de membrana para capturar microbiios
- - - - Los investigadores produjeron cepas endogámicas de ratones por medio de cruces repetidos de humanos
        
        Tenían 2 copias del mismo alelo de cada gen, una de cada progenitor; los cuales expresan los mismos alelos
        
        Se demostró que el locus de histocompatibilidad principal es una región que se encuentra en el cromosoma 17, el cual rechaza injertos tisulares
      - Complejo principal de histocompatibilidad
        
        Región génica que controla el rechazo del injerto
        
        MHC humano
        
        Descubierto cuando se buscaron células de un individuo para que sean reconocidas por otro como extrañas.
        
        Cuando se realizaban trasfusiones sanguíneas o trasplantes renales existían anticuerpos que reconocían proteínas llamadas antígenos lucocíticos humanos (HLA)
        
        Leucocíticos
        
        Por el estudio de los de los anticuerpos y la unión a leucocitos de otro individuo
        
        Antígenos
        
        Las moléculas se reconocían por anticuerpos
        
        Localizado en el brazo corto del cromosoma
        
        Involucrado en reconocimiento del antígeno por linfocitos T
        
        En 1974
        
        Rolf Zinkernagel y Peter Doherty
        
        En ratones endogámicos examinaron: El reconocimiento de las CTL frente a un virus de las células infectadas por el virus
        
        Reconocimiento de antígenos por CTL CD8+
        
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        Respuesta de linfocitos T CD4+
        
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        Loci del MHC
        
        2 tipos de genes polimórficos
        
        Clase I del MHC
        
        Codifican grupos de proteínas homólogas con estructuras diferentes
        
        Presentes en el genoma de los mamíferos
        
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        Posee 3 genes: HLA-A, HLA-B y HLA-C
        
        Las moléculas se expresa la mayoría de células nucleadas
        
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        Clase II del MHC
        
        Existen 3 losi del HLA
        
        HLA-DP
        
        HLA-DQ
        
        HLA- DR
        
        Las moléculas se expresan en DC, linfocitos B, macrófagos, células epiteliales tímicas y otras células
        
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        Estructura de las moléculas de MHC
        
        Se unen a péptidos y los presentan
        
        Tiene:
        
        Hendidura extracelular para unirse con el péptido
        
        Aquí se localizan los aminoácidospolimórficos
        
        Dominio de tipo inmunoglobulina
        
        Cuando son de clase I o II del MHC
        
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        Dominios trasmembranario y citoplásmico
        
        Comparten caractrísticas estructurales
        
        Vías de procesamiento del antígeno
        
        Vía de clase I
        
        Proteínas degradadas a través de proteolisis en el proteasoma
        
        Genera péptidos capaces de unirse a moléculas del MHC I
        
        El traspaso de los péptidos desde el citosol hacia el retículo endoplasmático está mediado por un transportador dependiente de ATP llamado TAP
        
        Vía de clase II
        
        Proteínas extracelulares son internalizadas en endosomas
        
        Dentro de los endosomas las proteinas son escindidas por enzimas que actúan a un pH ácido
        
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        Aseguran la identificación y control de la gran mayoría de células del cuerpo en búsqueda de agentes patógenos
- - - - Las especificidades antigénicas ocurren por los cambios en los aminoácidos que se unen al antígeno.
        
        Formado por regiones variable (V)
        
        Están formadas por segmentos génicos
        
        Para que esta región sea completa se usa el mecanismo de reordenamiento génico
  - - - Receptores de célula T
        
        Codificados por genes homólogos
        
        Ensamblados por recombinación somática mediante segmentos génicos
        
        Recombinación somática: Mecanismo que genera la diversidad en el repertorio inmunológico
        
        Su estructura es idéntica a las inmunoglobullinas
        
        La parte con más variabilidad interactúa con el péptido unido a una molécula de MHC
        
        ESTRUCTURA
        
        Su región variable está codificada por más de un segmento génico
        
        Existe una homología estructural
        
        La cadena γ
        
        Es homóloga a la cadena α de los TCR αβ
        
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        Cadena δ
        
        Es homóloga a la cadena β de los TCR αβ
        
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      - VARIACIÓN ESTRUCTURAL DE LAS REGIONES CONSTANTES DE INMUNOGLOBULINAS,
        
        DIVERSIFICACIÓN SECUNDARIA DEL REPERTORIO DE ANTICUERPOS
        
        ¿Cómo se diversifican los genes reordenados?
        
        Mediante
        
        Hipermutación somática
        
        Conversión génica
        
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        Diversificación de la región V por mutaciones
        
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        Inmunoglobulinas
        
        Su clasificación se da por las regiones C de la cadena pesada
        
        Los genes de esta región están en la posición 3' de los segmentos V y J
        
        Las células B las expresan como
        
        Receptor de antígeno unido a la membrana
        
        Anticuerpo secretado
        
        Causado por
        
        Corte y empalme diferencial del mRNA para añadir exones que codifiquen una cola secretable
        
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    - - Conocidas como repertorio de anticuerpos o repertorio de inmunoglobulinas
        
        Su diversidad puede ser dada por las regiones V
        
        Formadas por
        
        D
        
        J
        
        V
        
        Recombinación VDJ
        
        Consiste en la unión de los segmentos génicos
        
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        Proteínas
        
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        Segmentos génicos
        
        Se unen produciendo un exón de región V completo
        
        La variabilidad en sus uniones se da por la unión de nucleótidos P y N
        
        Fuentes de diversidad
        
        Producen repertorio primario para especificidades de anticuerpos
    - - Tienen un receptor de la célula B distinto del resto
        
        Tiene la especificidad por el antígeno
        
        El conjunto de clones de linfocitos B indica el repertorio inmunológico
- - - - Fase Inmediata de 0 a 4 horas
        
        Es Inespecífica , Innata, no posee memoria, carece de células T específicas
        
        Piel y epitelios
        
        Fagocitos, sistema de complemento y MBL
        
        Macrófagos
        
        Linfocitos NK
      - Fase temprana de 4 a 96 horas
        
        Un poco más específica que su fase antecesora, Inducible, carece de memoria y de células T específicas
        
        Inflamación local y el factor de necrosis tumoral alfa local
        
        MBL, Proteína C reactiva, anticuerpos de célula B independiente de cell T y sist. de complemento
        
        Activación de macrófagos dependientes de linfos NK activado por IL-1, IL-6, TNF- alfa, IL-12
        
        IFN-alfa e IFN-beta, linfocitos NK activados por la IL-12
      - Fase tardía de 96 a 100 horas
        
        Es específica, Inducible, existe memoria al igual que células T específicas
        
        Anticuerpo IgA (lumen) y anticuerpo IgE (mastocitos), inflamación local
        
        Anticuerpo IgG y cells que portan receptor Fc, Anticuerpos IgG, IgM y el sistema de complemento
        
        Activación de macrófagos por linfocitos T debido al IFN-gama
        
        Linfocitos T citotóxicos e IFN-gama
      - La tercera fase de la respuesta inmune es la intervención de la Inmunidad adaptativa
        
        Se organiza en el tejido linfoide periférico, y tarda varios días en aparecer debido a que los linfocitos deben encontrar antígenos específicos, proliferas y diferenciarse hacia las células efectoras
        
        Aquellas respuestas a cargo de linfocitos b dependientes de linfos T no pueden activarse hasta que los los linfos T específicos proliferen y se hayan diferenciado
        
        Una vez activada la respuesta inmune adaptativa los anticuerpos y los linfocitos T efectores se dispersan por el cuerpo a través de la circulación
        
        El agente patógeno es contenido o eliminado a través de mecanismos efectores los cuales varían según el tipo de agente infeccioso
        
        Una de las características principales de la inmunidad adaptativa es la capacidad de adquirir una memoria inmunológica
        
        La memoria inmunológica corresponde a la capacidad que tiene el organismo para mostrar una respuesta a agentes patógenos identificados previamente
        
        El mecanismo por el cual se mantiene una memoria inmunitaria se encuentra a cargo de diversas citocinas y a las interacciones del complejo mayor de histocompatibilidad o MHC
- - - - interiorizacion de moleculas extracelulares.
      - La transducción causa el compromiso en una linea especifica.
        
        Inicio de respuestas proliferativas y funciones efectoras
        
        Inducción de la parada del ciclo celular o muerte por apoptosis.
  - - - Los receptores nucleares son factores de transcripción intracelulares que se activan por ligandos liposolubles
        
        El inicio de la señal requiere que un ligando agrupe varios receptores o que altere la estructura del receptor
        
        Promueve el reclutamiento o la interaccion con otras loeculas transductoras
        
        Adición enzimatica de un grupo fosfato en la cadena lateral de un aminoacido
        
        Enzimas que añaden grupos fosfatos:
        
        Proteinas cinasas
        
        Desempeñan funciones importantes, inhibidoras, en la transducción de señales
        
        Muchas proteinas transmisoras de señales se modifican por la adhesión de lípidos
        
        La función de algunos factores se modifica por la acetilación y colas N terminales de las histonas al acetilarse, la replicacion de ADN y su recombinación
        
        CATEGORÍAS EN FUNCIÓN DE LOS MECANISMOS TRANSMISORES DE SEÑALES QUE USAN VÍAS BIOQUÍMICAS
        
        Tirosina cinasas no asociadas a receptor
        
        Las colas citopasmaticas que se unen al ligando no tienen actividad catalítica intrínseca.
        
        Tirosina cinasas del receptor (RTK)
        
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    - - Compuestas por diferentes modulos con funciones especificas
        
        Familia SRC
        
        Compuestos por unos 100 aminoacidos plegaods
        
        Proteinas adaptadoras actuan como intercambiadores moleculares
        
        Proteinas de membrana integrales, proteinas cistosólicas.
        
        Suelen ser ricos en prolina y contienen tirosinas que fosforilan
      - SEPARACION DE FASE DE LAS PROTEINAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
        
        Mecanismo biológico por el cual diferentes moleculas activadas se ensamblan en una diferente fase desde los componentes próximos de una celula
        
        Ensamblado de adaptadores despues de la transmisión de señales de TCR, activación de receptores citosólicos para acidos nucleicos y formación de un inflamosoma.
        
        FAMILIA DE RECEPTORES INMUNITARIOS:
        
        Familia de complejos de receptor cpmpuestos por proteinas integrales de membrana de Ig.
        
        Situados cerca de tirosina cinasas de la familia SRC no asociadas a receptor.
        
        Activadora, inhibidora o ambas segun el receptor inmunitario.
        
        CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS SEÑALES GENERADAS POR EL RECEPTOR PARA ANTIGENO
        
        La unión del receptor a su ligando implica el agrupamiento de receptores multivalentes para activar una cinasa SRC
        
        La familia de las cinasas SRC fosforilan tirosinas disponibles en las ITAM de proteinas transmisoras
        
        Dos tirosinas fosforiladas de una ITAM son reconocidad por cinasas SYJ o ZAP70
        
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        La alteración en la fuerza de señales influyen en las respuestas de los linfocitos em su desarrollo y activación
        
        Uso progresivo de ITAM
        
        Mayor activación calular por los correceptores
        
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- - - - Causa un déficit de Cortisol y Aldosterona, hormonas importantes para el metabolismo del alimento y el mantenimiento de la homeostasis corporal.
  - - - Comunmente encontrada en mujeres menores a 40 años
        
        El anticuerpo asociado con la enfermedad es aquel contra el receptor de tirotopina, interrumpiendo la regulación normal de la tiroides
  - - - Comunmente encontrado en mujeres de mediana edad
        
        Su aparición está relacionada a factores genéticos o desencadenantes ambientales