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24- BdS, SVILUPPO E FISIOPATOLOGIA Malformazioni congenite Interferenti…

- - - - Le sindromi a mosaico possono essere causate da aneuploidie: es. Sindrome di Down
- - - - *Sindrome Feto-Alcolica (FAS)
        
        Serie di danni da abuso di alcol
        
        Ritardo mentale; scarsa coordinazione motoria, deficit dell'attenzione, della memoria e del linguaggio: iperattività; lenta crescita fisica; anomalie facciali
      - Spettri dei disordini feto-alcolici (FASD)
        
        Condizione di bambini che mostrano alcuni, ma non tutti, dei difetti di FAS. Madri hanno assunto minori quantità di alcol durante la gravidanza
  - - - (A, B) Confronto tra il cervello di un bambino con sindrome alcolica fetale (A) e il cervello di un bambino normale della stessa eta (B). Il cervello del bambino affetto da FAS @ pid piccolo e il disegno delle circonvoluzioni risulta confuso, a causa delle cellule gliali che sono migrate al di sopra della superficie cerebrale. (C, D) Anomalie in regioni specifiche del corpo alloso, rilevate attraverso diagnostica per immagini con tensore di diffusione (diffusion tensor imaging) condotta su neuroni mielinici. Le differenze tra i tracciati colorati, che corrispondono alle fibre nervose, di un bambino con FASD (C) e di un bambino normale della stessa eta (D) indicano la presenza di diverse anomalie nei neuroni che dovrebbero generalmente spingersi attraverso le regioni posteriori del cervello verso la corteccia dei lobi parietali e temporali. (A, B, per gentile concessione di S. Clarren; C, D, tratte da Wozniak e Meutzel 2011, per gentile concessione degli autor.)
  - - - (B, C) esposizione prenatale all’alcool pud avere effetti anche sullo sviluppo facciale, producendo un naso piccolo e un labbro superiore anormale (indicato dalla freccia vuota): questi tratti somatici sono presenti nella sindrome alcolica fetale (fetal alcoholic syndrome, FAS). (D, E) Ricostruzioni tridimensionali da immagini ottenute mediante risonanza magnetica di cervelli normali (D) ed esposti all’effetto dell’alcool (E) in un embrione di topo di 17 giorni. Nei campioni esposti all’alcool, i bulbi olfattivi (in rosa) sono assenti e gli emisferi cerebrali (in rosso) sono uniti in modo anomalo lungo la linea mediana. Verde chiaro, diencefalo; magenta, mesencefalo; verde acqua, cervelletto; verde scuro, ponte e midollo allungato. (Per gentile concessione di K. Sulik.)
- - - - Effetto teratogeno: 8-10 gg nel topo, 20-35 gg nella donna.
- - - - Placenta si sviluppa in modo anormale
        
        Trasferimento di nutrienti ridotto
        
        Scarso acquisto di peso del feto
    - - Difetti dell'attenzione e dell'apprendimento
        
        Legato a scarso peso alla nascita e morte infantile
- - - - Autopsie di bambini malnutriti: meno cellule del cervello, peso cerebrale minore, anormale organizzazione cerebrale
      - Malnutrizione prenatale: Danni al sistema immunitario e alla struttura degli organi (pancreas, fegato, eritrociti)
    - - Identificare modi di ottimizzare la nutrizione materna con arricchimento di minerali e vitamine tanto più precocemente possibile è sostanziale.
      - L’ acido folico può prevenire i difetti
        del tubo neurale.
    - - L’impatto della nutrizione materna sulla salute/malattia in età adulta è stato descritto in particolari studi epidemiologici:
      - Studio su figli di donne in gravidanza durante la restrizione alimentare di Amsterdam nell’inverno 1944-45
        
        Risultato: aumento dei casi di ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, diabete di tipo II, sovrappeso
      - Studio su figli di donne obese
        
        Risultato: aumento tessuto adiposo e insulino-resistenza, obesità, ipertensione, diabete di tipo II
      - Studio su figli di donne diabetiche
        
        Risultato: sovrappeso, ipoinsulinemia, iperglicemia, ritardo del differenziamento dei pneumociti di tipo II, difetti al sistema nervoso, sindrome di regressione caudale
- - - - Contaminanti organici persistenti (POP, Persistent Organic Pollutants), sostanze indiustriali, fitoestrogeni, parabeni presenti nei cosmetici, metalli pesanti, anabolizzanti zootecnici
      - Meccanismi d'azione degli interferenti endocrini
        
        Mimano l’attività biologica di un ormone (effetto agonista)
        
        Legano un recettore ormonale senza attivarlo (effetto antagonista)
        
        Interferiscono con i processi metabolici degli ormoni
      - Preoccupano perché
        
        L’equilibrio ormonale è fondamentale per la crescita del feto e del bambino.
        
        Essenziale il corretto ruolo di estrogeni e testosterone.
        
        Rischi: Patologie riproduttive, Disturbi comportamentali nell’infanzia, Diabete, Cancro (testicolo, mammella)
      - Effetti degli interferenti endocrini
        
        Sindrome della disgenesi testicolare, aborto spontaneo, malformazioni congenite, alterazioni alla pubertà e patologie che, pur indotte nella fase intrauterina, si manifestano in età adulta (diabete di tipo II, obesità, alterazione del sistema immunitario, tumori)
  - - - Fig 24.9 In donne esposte al DES in utero possono verificarsi anomalie degli organi genitali. Nelle “figlie del DES”, il tessuto cervicale (in rosso) è spesso dislocato nella vagina. Le donne esposte al DES possono avere un utero a forma diT e ristretto, cosi come adenosi della cervice e della vagina (dove l'endometrio si differenzia in cellule mucipare), presentare lesioni precancerose, soffrire di gravidanze ectopiche, adenocarcinomi o subire altri effetti.
    - - Fig 24.10 Effetti dell’esposizione al DES sul sistema riproduttivo femminile. Espressione dei geni HoxA nel sistema riproduttivo di un embrione femminile normale di topo a 16,5 giorni. E illustrata qui l’ibridazione in situ della sonda Hoxa73 (in rosso) e della sonda Hoxa70 (in viola) su un preparato in toto. L'espressione di Hoxa9 si estende dalla cervice uterina attraverso I’abbozzo dell'utero fino a meta circa del dotto di Miller; l’espressione di Hoxa10 ha un netto limite anteriore a livello della transizione da utero presuntivo a tuba uterina presuntiva; Hoxa77 ha lo stesso limite anteriore di Hoxa10 ma, piti vicino alla cervice, la sua espressione diminuisce; l’espressione di Hoxa13 si rinviene soltanto nella cervice e nella parte superiore della vagina. (Tratta da Ma et al. 1998.)
    - - Fig 24.11 L'ibridazione in situ di una sonda Hoxa10 dimostra che l’esposizione al DES reprime Hoxa10. (A) 'embrione femminile normale di topo di 16,5 giorni mostra l’espressione di Hoxa70 dal limite della cervice in tutto l’abbozzo dell’utero e nella maggior parte della tuba uterina. (B) Nei topi esposti al DES prima della nascita, tale espressione era significativamente repressa. (C) In topi di controllo di sesso femminile, una sezione dell'utero dimostra \‘abbondante espressione del gene Hoxa70 nello stroma uterino, 5 giorni dopo la nascita (quando i tessuti riproduttivi si stanno ancora formando). (D) In topi di sesso femminile, cui sono state somministrate alte dosi di DES 5 giorni dopo la nascita, l’espressione del gene Hoxa70 nel mesenchima é quasi totalmente soppressa. cvx, cervice; md, dotto di Miller; ov, ovario; le, epitelio luminale; s, stroma. (Tratta da Ma et al. 1998.)
- - - - Fig 24.14 Il bisfenolo A induce un alterato sviluppo della ghiandola mammaria. (A, B) Preparato in toto di ghiandola mammaria di una neonata femmina di macaco. (A) Ghiandola mammaria di controllo. (B) Ghiandola mammaria di un feto esposto in utero al BPA. Nel tessuto esposto al BPA é osservabile il doppio delle gemme (ramificazioni nascenti). (C) La percentuale delle ghiandole mammarie di topo che presenta iperplasia intraduttale (stato che predispone al cancro) aumenta significativamente, negli animali esposti al BPA, al 50° giorno dopo la nascita. (A, B tratta da Tharp et al. 2012; C, tratta da Murray et al. 2007.)