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13- BdS, La costruzione del cervello - Coggle Diagram

- - - - (A) ll tubo neurale iniziale é costituito da progenitori epiteliali che possono essere suddivisi in domini discreti, basandosi sul loro repertorio unico d’espressione dei fattori di trascrizione. Pax3 e Pax7 definiscono il dominio pit dorsale (in blu scuro), Nkx6.1 é espresso ventralmente (in rosso), e Pax6 si posiziona nella regione centrale del tubo neurale (in verde). La sovrapposizione dei domini di espressione di questi differenti fattori di trascrizione genera ulteriori sottodomini (in giallo e blu chiaro).
        
        (B) Man mano che il tubo neurale si sviluppa, queste Zone popolate da progenitori si espandono e continuano a diversificarsi in parallelo ai loro network di regolazione genica in maturazione, finché non viene adottato pienamente un programma di differenziamento e i tipi cellulari derivati possono emergere (come accade per i differenti tipi neuronali illustrati).
        
        (C) Immuno-marcatura per i fattori di trascrizione Isl1 (in blu), Foxp1 (in rosso) e Lhx3 (in verde), nel midollo spinale di un embrione di topo di 12,5 giornia livello cervicale. (A, B, tratte da Catela et al. 2015; C, per gentile concessione di Jeremy Dasen.)
    - - Ruolo di Sonic Hedgehog nel differenziamento dorso ventrale del tubo neurale
        
        FIGURA 10.4 Polarita dorso-ventrale ed antero-posteriore del tubo neurale.
        
        A) La polarita dorso-ventrale nel midollo spinale & data dal differenziamento dorsalmente di lamine alari (nelle quali si localizzano i pirenofori di neuroni associativi che ricevono gli stimoli da neuroni sensitivi) e ventralmente di lamine fondamentali_ (nelle quali si localizzano i pirenofori di neuroni motori). B) La polarita dorso-ventrale del tubo neurale @ determinata durante l'organogenesi dal doppio gradiente ottenuto dalla diffusione de! segnale ventralizzante (Shh) secreto dalla corda e dal punto cardine mediano, MHP, e dei segnali dorsalizzanti (segnali appartenenti alla famiglia del TGF-, incluso BMP) secreti dall’ectoderma epiblastico. Il doppio gradiente Shh/BMP é un fattore chiave per la determinazione della polarita dorso-ventrale sia nel midollo spinale che nell’encefalo.
        
        C) Trapiantando una fonte ectopica di Shh si assiste al differenziamento ectopico ai cellule del pavimento, che origineranno cellule tipiche della lamina fondamentale (motoneuroni). D) La polarita antero-posteriore del tubo neurale è determinata dal fatto che i segnali induttivi (secreti da mesoderma precordale e corda) non sono identici lungo l'asse e dividono I’asse in prosencefalo (poi telencefalo e diencefalo), mesencefalo, romboencefalo (poi metencefalo e mielencefalo) e midollo spinale. La specificazione delle varie parti é determinata al momento della formazione della piastra grazie a segnali identificati come “caudalizzanti” (acido retinoico, Wnt, Fj). II gradiente antero-posteriore di acido retinoico determina l'assenza di espressione dei geni Hox nel prosencefalo e nel mesencefalo e l'accensione progressiva e colineare di un numero crescente di geni Hox dal romboencefalo al midollo spinale. Bisogna tenere presente che I'integrazione tra i segnali di polarita dorso-ventrale ed antero-posteriore é indispensabile per la determinazione delle varie regioni del sistema nervoso centrale.
  - - - Durante lo sviluppo del midollo spinale, la regione caudale é in fase di allungamento, in parte alimentato dall’epiblasto laterale caudale, che ospita i mobili e proliferanti progenitori neuromesodermici (NMP). Gli NMP lasciano l’estremita caudale e si dispongono sia nel neuromesenchima che nel mesenchima del mesoderma parassiale, dove daranno origine rispettivamente al tubo neurale o ai somiti (le frecce tratteggiate indicano che queste cellule contribuiranno a quelle regioni del tubo neurale, ma senza migrarvi attivamente).
        
        Opposti antagonisti morfogenetici dell’acido retinoico (RA) e della via Fgf/Wnt stabiliscono gradienti inversi lungo l’asse rostro-caudale, propagando gradualmente le istruzioni di posizione lungo questo asse. Livelli elevati di Fgf/WVnt sostengono il pool degli NMP. Livelli intermedi di FgfWnt e bassi livelli di RA inducono i progenitori proneurali iniziali a rispondere ai segnali TGF-B e Shh dorso-ventrali e a svilupparsi rispettivamente nella lamina tegmentale (LT) e nella lamina del pavimento (LP). Mentre l’estremita posteriore dell’embrione continua ad allungarsi, i progenitori proneurali awertiranno bassi livelli di Fgf/Wnt e livelli intermedi di RA, in grado di espandere la loro competenza ad awiare programmi di regolazione genica specifici per i progenitori proneurali. In questo modo, i morfogeni lungo tutti gli assi modellano i destini cellulari nel tubo neurale
- - - - Perdita di contatto con la superficie del canale centrale del tubo neurale e la migrazione porta alla formazione di strati più in superficie
        
        Differenziamento delle pareti del tubo neurale.
        
        Una sezione di tubo neurale umano a 5 settimane (a sinistra) rivela l’esistenza di tre zone: ventricolare (ependimale), intermedia (mantellare) e marginale. Nel midollo spinale e nel tronco encefalico (in alto a destra) la zona ventricolare resta unica fonte di neuroni e di cellule gliali.
        
        Nel cervelletto (al centro a destra) si forma un secondo strato mitotico, lo strato granulare esterno, nella regione pit lontana dalla zona ventricolare. Neuroblasti di questo strato migrano allindietro nella zona intermedia a formare lo strato granulare interno. Nella corteccia cerebrale (in basso a destra) neuroblasti e glioblasti migranti formano una lamina corticale di sei strati. (Tratta da Jacobson 1991.)
  - - - :one: strato interno di Materia Bianca
      - :two: strati esterni di Materia Grigia
        
        Strato Granulare
        
        Interno
        
        Corpi cellulari dei neuroni
        
        Strato molecolare
        
        Piu esterno
        
        Fibre non mielinizzate
    - - Nello strato granulare esterno le cellule risentono di BMP continuando a proliferare per poi migrare nello strato interno dove differenziano a granuli
      - Le cellule del Purkinje migrano successivamente e producono SHH per mantenere la proliferazione dei precursori dello strato granulare esterno
    - - La migrazione avviene su guide gliali, è direzionata dal fattore di crescita BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello) prodotto dallo strato granulare interno
        
        La migrazione è permessa da specifiche proteine che permettono l’adesione tra neuroni e cellule gliali, come l’Astrotactina
  - - - Materia grigria che racchiude un nucleo centrale di materia bianca
      - 6 Strati verticali di materia grigia: ogni strato si collega con altre strutture (es.:IV riceve segnali dal talamo, VI invia segnali al talamo)
      - 40 regioni orizontali (es. VI corteccia visiva e VI corteccia uditiva contattano diversi nuclei del talamo)
      - Cortex: disposizione delle cellule su sei strati
        
        I neuroblasti lasciano lo strato germinale per formare un nuovo strato più esterno (Lamina Corticale)
        
        Le cellule che differenziano per prime si posizionano più vicine alla zona ventricolare, quelle che differenziano dopo si posizionano più esternamente passando attraverso le prime cellule grazie
        all’espressione differenziale di molecole di adesione
        
        La posizione
    - - La determinazione }e stabilita dopo l'ultima mitosi
        
        Esperimenti di trapianto
    - - vRG: cellula gliale radiale ventricolare, ha proprietà staminali mantiene contatto con la base
      - oRG: cellule gliale radiale esterna, ha parziale proprietà staminale
      - IP: precursori intermedi, precursore di neuroni, non sono in grado di rigenerarsi
      - FIg 14.10 Schema riausuntivo della neurogenesi nella corteccia cerebrale
        
        SVZ zona subventricolare
        
        VZ zona ventricolare
    - - Modello della regolazione da parte di Reelin della migrazione neuronale guidata.
        
        (A) Secreta dalle cellule di Cajal-Retzius, la proteina Reelin (pallini rossi) viene distribuita lungo un gradiente nella matrice extracellulare. Reelin istruisce i neuroni migratori appena generati (marcati con 1 e 2) a estendere filopodi dalla loro membrana basale verso la superficie piale. Disabled-1 (Dab1) é attivato da Reelin; il prodotto del gene Dab1 stabilizza I'actina filamentosa (F-actina) e aumenta l'espressione della N-caderina. La N-caderina & anche localizzata sulle membrane delle fibre della glia radiale e di altre cellule in tutto I'epitelio,e sirinviene in concentrazioni pitt elevate nella zona marginale.
        
        Un segnale iniziale Reelin-Dab1 produce un‘estensione del filopodio verso la zona marginale e la traslocazione del neurone 1. In un neurone migrante che si awicina alla zona marginale (cellula 2), Dab1 regola positivamente l'espressione delle integrine sull'apice del filopodio, per ancorare la cellula alla matrice extracellulare, ricca di fibronectina. Tuttavia, a concentrazioni di Reelin pili elevate, viene attivato un meccanismo. di retroazione negativa che inibisce Dab1 mediante degradazione proteica (cellula 2), ponendo fine alla migrazione e consentendo il differenziamento cellulare all‘interno dello strato corticale specificato. (B,
        
        C) Inattivazione condizionale di Dab? in neuroni di nuova formazione e progenitor in migrazione. In questo esperimento sono stati utilizzati due ceppi di topi, un topo di tipo selvatico e un ceppo che presenta una mutazione condizionale del gene Dab! attivabile solo in combinazione con un secondo gene (codificante la ricombinasi CRE). CRE non ha alcun effetto sui topi wild-type. Un plasmide che porta CRE e GPF é stato introdotto nelle cellule progenitrici dei due ceppi murini. Le cellule che hanno ricevuto il plasmide sono identificabili grazie alla loro espressione di GFP (in verde). (B) Il controllo di tipo selvatico mostra come le cellule progenitric trattate raggiungano con sucesso lo strato della piastra corticale.
        
        (C) Nel mutante condizionale di Dab1, Dab! viene eliminato (knockout) nelle cellule verdi (che contengono CRE e esprimono GFP). Queste cellule permangono nella zona intermedia. La videoripresa in time-lapse di una singola cellula dimostra come una tipica cellula progenitrice dia inizio al suo allungamento migratorio (in rosso), quindi estenda il suo proceso basale verso la zona marginale (in verde) e infine trasferisca il compartimento apicale agli strati esterni (in blu) (B, disegno sulla destra). Limmagine mostra che la migrazione viene awiata anche nelle cellule knockout per Dab?, ma queste non riescono a produrre estensioni basali efficaci, né mostrano segni di traslocazione. (C, disegno sulla destra). (B, C, trate da Franco et al. 2011.)
- - - - Fig 14.15 Crescita del cervello nei primati. (A) Mentre gli altri primati, come lo scimpanzé, completano la proliferazione dei loro neuroni pil o meno al momento della nascita, nell’'uomo i neuroni del neonato continuano a proliferare con lo stesso ritmo dei neuroni del cervello fetale. (B) Nell’uomo, il rapporto peso del cervello/peso del corpo (indice di encefalizzazione) é circa 3,5 volte quello delle scimmie antropomorfe. (Tratta da Bogin 1997; vedi anche la quantificazione pili recente eseguita da Herculano-Houzel
      - Nell’uomo i neuroni continuano a formarsi ad alto ritmo fino a 2 anni dopo la nascita.
        
        250.000 nuovi neuroni al minuto
        
        30.000 nuove sinapsi al secondo/cm3 di corteccia
      - Il cervello dell'età adolescenziale: collegato e scatenato
        
        La mielinizzazione dei neuroni termina solo alla fine della puberta