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Mecanismos de resistencia Bacteriana, serina Betalactamasas, SIn…
Mecanismos de resistencia Bacteriana
Condiciones epidemiológicas
MRSA 50% aprox de todos los aislamientos hospitalarios
Gram Negativos A baumannii Pseudomonas
AUmento de Enterococcus resistente a Ampicilina (aprox 25%)
Cómo se produce la Resistencia
Mecanismos Bioquimicos
permeabilidad de las barreras (Captación reducida o expulsión) :lock: :lock:
Familia de resistencia nodulación
:warning:
Multidrogo resistencia pequeña
:warning:
Bomba de expulsión de Multiples farmacos MATE
::warning:
Casette de unión con ATP
:warning:
Familia facilitadora mayor
:warning:
Inactivación enzimática
:red_cross: :red_cross:
Aminoglucosidos
Nucleotidiliación :red_flag:
Fosforilación :red_flag:
Acetilación :red_flag:
Cloranfenicol acetiltransferasa :star: :!: :warning:
Betalactamasas :fire: :explode:
Clase C
Clase D
Clase A
Clase B
Metalobetalactamasas (Zinc) :explode: :fire:
Hidrolizan todos los Betalactámicos :explode: :forbidden: Aztreonam
TEM 1 :no_entry: :no_entry: :forbidden: :forbidden: Penicilinas y Cefalosporinas de espectro reducido
SHV 1
Principalmente en K pneumoniae. :no_entry: :no_entry:
CTXM
:no_entry: :no_entry:Cefotaxima y Ceftriaxona
OXA
Pseduomonas Aeuruginosa
AMPC.
No son sensibles a los Inhibidores. Hidrolizan Penicilinas y Cefalosporinas 3 generación y Cefamicinas
Carbapenemasas
Hidrolizan Ceflosporinas Penicilinas y Carbapenems
Aminoglucosidos NO es el principal mecanismo de resistencia
Tetraciclinas por enzimas TetX Tet 34
no es el pricipal
Modificación del sitio blanco :no_entry: :no_entry:
Macrólidos, Estreptograminias y Lincosamidas (modificación del ribosoma y ARN 23s de la subunidad 50S
Streptocococo erm (B)
Protección ribosómica para Tetraciclinas
Para aminoglucósidos Metilación del ARN 16S
Metilación del ARN23S de la subunidad 50S (linezolid)
Secuestro del Antibiótico :lock: :star:
Sobreproducción del Blanco o diana. :no_entry: :no_entry:
Mecanismos Genéticos
Mutaciones Puntuales
Ej Resistencia a la Rifampicina en Enterobacterales
:warning: :recycle: :warning:
Resistencia a quinolonas por Mutacion de Topoisomerasa IV :warning: :warning:
Bombas de eflujo como mecanismo adicional
Mutaciones en la subunidad 23S Resistencia a LInezolid :warning: :warning: :warning:
Mutaciones silenciosas
Determinantes genéticos preexistentes
Adquisición externa de DNA
Transducción
Bacteriófagos
Transformación
Adquisión de Cadenas de DNA Desnudo del medio ambiente externo
Conjugación
Intercambio de material genético por contacto bacteriano
Elementos Moviles de DNA
Variabilidad genética
Cambios Microevolutivos mutaciones puntuales etc
Cambios Macroevolutivos
Adquisición externa Plasmidos elementos de conjugación
protección secuencias CRISPR :no_entry: :no_entry:
Menos CRISPR mayor resistencia :warning:
Elementos Moviles de ADN bien formado
. Circular
Elementos genéticos transponibles
Secuencias de Inserción
Trasposones
Disminución de la Permeabilidad :no_entry: :no_entry:
:no_entry: :no_entry: : :no_entry:
Membrana externa (Porinas)
Expulsión activa (bombas de eflujo)
Quinolonas EmrAb, AcrAB, qepA
Macrolidos (Msr, Mef)
Subpoblaciones Bacterianas en el escenario de resistencia
Subpoblaciones Infrecuentes
Relativamente resistentes dentro de las poblaciones grandes
Cepas mutadoras
:fire: :fire:
Resistencia o falla intra tratamiento
Bacterias Persistentes
:red_cross: :red_cross:
Sensibles al Antibiotico cuando están creciendo
Pero Resistentes si estan en fase durmiente metabolicamente
Depende del Microorganismo y sus mecanismso (puede haber varios en una sola especie depende del AB utilizado)
Enterococcus
LINEZOLID
G2576U mutation in domain V of
23S rRNA) :red_flag:
VAMNCOMICINA ALTERACIÓN DE LOS PRECURSORES BLANCOS MOLECULARES VAN A B Y D :warning: :recycle: :warning:ALTO NIVEL DE RESISTENCIA
PENICILINAS (MODIFICACIÓN DEL SITOI DIANA POR ALTERACIÓÓN PBP 5 EN ENTEROCOCCUS FAECIUM
:red_flag: :red_flag:
AMINOGLUCOSIDOS (ALTERACION DEL SITIO BLANCO Y MODIFICACIÓN ENZIMÁTICA
:no_entry: :no_entry:
Staphylococcus Aureus
Glicopeptidos (Vancomicina) Engrosamiento de la pared bacteriana Mutaciones adquiridas por plasmidos del Enterococcus resistente a vancomicina
Penicilinas (Inhibición enzimática) Penicilinasas
:forbidden: :forbidden: Mec A para y alteración del sitio diana (PBP2A)
PSEUDOMONAS AEURUGINOSA
QUINOLONAS
Alteración enzimática (Mutaciones en Gyr A)
BOMBAS DE EFLUJO MexAB, CD, EF, XY, GH, VW);
AMINOGLUCOSIDOS
ENZIMAS MODIFICADORAS BOMBA DE EFLUJO MexXY
BETA LACTAMICOS
AmpC cephalosporinases, extended-spectrum, β-lactamases, metallo-β-lactamases); active efflux (MexAB); reduced outer membrane permeability (loss of OprD
NEUMOCOCO
TETRACICLINA (PROTECCIÓN DEL SITIO BLANCO RIBOSOMAL
TET
*
Trimetoprim sulfa Alteración de las Enzimas blanco Sul 1 y sul 2
MACROLIDOS (ALTERACION Y METILACIÓN DEL SITIO BLANCO RNA 23S
Fluoroquinolonas (mutación gyr A y gyr B
BETALACTAMICOS (ALTERACION DE LAS PBP)
Farmacocinetica y Farmacodinamica de los Antibioticos
Farmacocinetica
Lo que el cuerpo le hace al farmaco (LADME)
Absorción
:check:
Modificada por multiples factores Metabolismo hepático, Ingesta de alimentos, Degradación por acidos, Interacciones con otros farmacos.
Distribucion
:check:
Afectada por liposulubilidad, Unión a proteinas, Flujo sanguíneo a los tejidos, Ph,
Metabolismo
:check:
Reacciones de fase 1 CYP 450
La capacidad de cada individuo para metabolizar medicamrentos por el sistema CYP es variable (polimorfismo) :check: :check:
Reacciones de fase 2 Conjugación del farmaco con otras moleculas aumentando su polaridad y preparandolo para la eliminación.
Eliminación
:check:
Renal y no Renal
Concepto :star: :star: :star:
Sinergia " cuando la Acción o actividad de 2 farmacos combinados es superior a la suma de las actividades que tienen por separado
Los antimicrobianos que se consideran Dependientes de concentración también tendrán un grado de correlacion con el AUC/MIC
Indices Farmacodinamicos
T / MIC
Betalactamicos Idealmente superioridad mas del 40-50% entre intervalo de dosis.
Infusion con dosis de carga e infusion prolongada mejora la cura clíinica y eventualmente la mortalidad :warning:
Linezolid
Doxiciclina
Cmax/MIC
Aminoglucosidos
Quinolonas
Daptomicina
Metronidazol
AUC / MIC
Vancomicina
Penicilinas
Inhibidores de Betalactamasas de utilidad clínica
Sulbactam
Ac clavulánico
Tazobactam
Avibactam
PK/Pd
Efectos adversos Nefritis intersticial hematológicos (neutropenia)
Determinantes alergénicos Peniciloílo y ácido penicilánico
Distribución nula en ausencia de inflamación en Ojo, prostata, LCR y ojo
Disminuyen la absorción con alimentos
Unión a proteinas 17-96%
CARBAPENEMS
Estabilidad frente a Beta Lactamasas
AmpC
:no_entry:
BLEE
:no_entry:
Derivados de la tienamicina
Medicamentos disponibles
Ertapenem
Meropenem
Doripenem
Imipenem
Inhibido por la Dihidropeptidasa renal de Mamiferos
:red_cross: :red_cross: :red_cross: :red_cross: :red_cross: :green_cross:
Mecanismo de Acción
Inhibición PBP 1a, 1b, 2 y 4 y menor PBP3
:forbidden:
Resistencia
Stenotrophomonas maltophilia Resistente a los Carbapenems por Serin carbapenemasa
Expulsión Activa del Fármaco
Modificación enzimática
Reducción de la permeabilidad (Cierre de porinas
Ninguno de los carbapenems es activo frente a E. faecium. **
E. faecalis es sensible a imipenem, Ninguno de los carbapenems es activo frente a E. faecium.
Doripenem es el mas Activo frente a Pseudomonas
Farmacologia
Unión a proteinas
Efectos adversos
Vomito
Exantema
Nauseas
Flebitis
Reacciones de hipersensibilidad con alergia previa 0- 11%
Aquellos con prueba cutánea positiva (IgE) rara vez tienen prueba cutánea positiva a los carbapenémicos (<1%)
Uso clínico
Imipenem
NO
en Meningitis por Aumento de las convulsiones
IMI-MERO_DORI son equivalentes terapeuticos
Actividad Excelente contra anaerobios
MONOBACTAMS
Aztreonam
Afinidad por PBP 3
NO es activo frente a gram Positivos y Anaerobios :explode:
Resistencia para BLEE y AmpC :explode:
Hipersensibilidad Cruzada incluso con reacciones graves es Extremadamente rara
ALERGIA A LOS ANTIBIOTICOS
Reacciones de Hipersensibilidad segun Gell y Coombs
Tipo 2 :green_cross:
Citotoxicas (anemia Hemolítica o PTI) por antibioticos Muy raras
TIpo 3 :warning:
Depositos de Inmunocomplejos
Tipo 1 :check:
Mediadas por IgE
Tipo 4 :checkered_flag:
Linfocitos T de Memoria
Tipo IV A o Mediada por Th1
Tipo IV B Mediada por Th2
Tipo IV C Citotoxicas
TIpo IV D Neutrofilos
Reacciones adversas Clasificación temporal :checkered_flag:
Inmediatas (Medidas por IgE) y Pseudoalergicas
1 hora
No inmediatas
1 hora a 7 días
:warning:
Examentema Medicamentoso con eosinofilia EMESS
:warning: :warning: :star:
2 a 10 semanas despues de la administración del medicamento
relación positiva con reactivación del Herpes 6
La sensibilidad a penicilina mediada por IgE se reduce a menos del 20% a los 10 años de la exposición
VPN de pruebas cutáneas es del 97%
:!!::!!::!!::!!::!!:
la reacción cruzada entre penicilinas y Cefalosporinas es rara en las reacciones mediadas por Celulas
La reaccion cruzada en pacientes con alergia es del 0,2% :!!::!!::!!::!!:
Reacción cruzada con Carbapenems 2,4 - 4,3% :red_cross:
Clin Infect Dis.
2014;59:1113-1122
TETRACICLINAS
Bacteriostaticos Cubrimiento con Gram positivos Gram Negativos, Intracelulares y Protozoos
Actividad Antimicrobiana (Espectro)
Gram positivos
S. aureus
S. pneumoniae
Enterococcus
. VanA, VanB y VanC
Gram Negativos
Yersinia pestis
Campylobacter
Burkordelia pseudomalei
Stenotrophomonas manltophilia
Aeromonas
Brucella / Bartonella
Intracelulares
Borrelia burgdorferi
Leptospira
Rickettsia
Atipicos
M. pneumoniae, L. pneumophila, C. pneumoniae
y C. psittaci
Anaerobios
100% Sensibilidad de Bacteroides, Mas activa que Piptz, o Imipenem
Mecanismos de Resistencia :no_entry: :no_entry: :no_entry:
Bombas de Expulsión
Proteinas de Protección ribosomal
PK/Pd
Absorciòn Estomago e Intestino Delgado
Biodisponibilidad 77%88%
Distribución
Doxicilina lipofílica
Bilis 10-25 veces mas concentración que en suero
Dosis mas altas en infecciones del SNC (Concentración 15%)
Efectos Adversos
Gastrointestinales
Tigeciclina
Fotosensibilidad
Dientes y Huesos
Hepatotoxicidad
AMINOGLUCOSIDOS
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad 5-15%
Neomicina es el mas Tóxico
:red_flag: :red_flag: :red_flag: :red_flag:
Estreptomicina el menos Nefrotóxico
:check: :check: :check:
Ototoxicidad
Vestibular 3-14%
:warning:
Coclear 2-10%
:warning:
Pk/Pd
Cmax /MIC :!:
METRONIDAZOL
Profarmacos que Necesitan de Activación
*Mecanismo de Acción
Adicion de un E- al grupo nitro
Inhibir la síntesis de DNA
Entrada en la Celula Mediante difusión Pasiva
Liberación de los productos inactivos del Fármaco
Resistencias naturales o desarrollo rapido de resistencias**
Eikenella corrodens,
Capnocytophaga
Aggregatibacter actinomycetemcomitans
**
OJO
*
Dientamoeba es una tricomona que causa gastroenteritis
Parámetros Pk/Pd
Cmax/MIC
Volumen de Distribución alto
Alta penetración a tejidos
LCR 43% de la concentración plasmática sin meninges inflamadas
Se elimina con las modalidades de dialisis
mecanismo de Resistencia
:warning::warning::warning::warning:
Genes nim (5-nitroimidazol reductasa) (nimA-H y nimJ
:no_entry: :no_entry: :no_entry:
serina Betalactamasas
Clase A
Penicilinasas y ocasionalmente Carbapenemasas TEM SHV KPC
Inhibidas por Ac clavulanico
:no_entry: :no_entry:
Clase C Cefalosporinasas
No inhibidas por Ac clavulanico
SIn diferencias en potencia o espectro de actividad entre los 3
Solo Eficaces contra las B lactamasas de clase A (penicilinasas)
:warning: :warning:
INhiben las BLEE por definición las BLEE son sensibles
20%
90%
