Es la pérdida parcial o total de los niveles de estructura superiores al primario, o conformación espacial, cuando se somete a la proteína a condiciones ambientales desfavorables, teniendo como consecuencia la pérdida de su funcionalidad. Variaciones del pH, cambios de temperatura, radiaciones, y diversas sustancias pueden producir la desnaturalización de las proteínas.
Reversible
Cuando las condiciones ambientales que la provocan duran poco tiempo o son poco intensas. Al cesar las condiciones desfavorables, la proteína se pliega de nuevo y adopta su conformación original (renaturalización).
Irreversible
Cuando los cambios ambientales son intensos y persistentes, los filamentos proteicos son incapaces de recuperar su forma original y permanecen de modo irreversible en su estado lineal (fibroso), insolubles en agua y sin actividad biológica.