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FACTORES DE VIRULENCIA EN HONGOS PATÓGENOS, Corresponde A - Coggle Diagram
FACTORES DE VIRULENCIA EN HONGOS PATÓGENOS
3. Factores de virulencia que participan durante el proceso de colonización y multiplicación del hospedero
“Los hongos adquieren una variedad de morfologías celulares que le facilitan la adaptación y colonización a los tejidos del hospedero.”
FACTOR DE VIRULENCIA - ADAPTACION A LAS CONDICIONES DEL HOSPEDERO
El dimorfismo permite la colonización y la perdida de dimorfismo atenúa la patogenicidad.
La adaptación térmica requiere de proteínas de choque térmico, que funcionan como chaperonas para regular el plegamiento, transporte y ensamblaje de los hongos.
1. Factores de virulencia que participan durante el proceso de adherencia e ingreso del agente fúngico al hospedero.
Proteína de la pared hifal
Proteína HWP1P: adhesina que facilita la adherencia del hongo a las células epiteliales de la mucosa oral (
Candida
albicans
)
Proteínas secuencia de tipo aglutinina
Proteína Als: comprende una familia de 8 adhesinas de superficie celular que se encuentran unidas a los glucanos B-1-6 en la pared de Candida albicans
Contienen Heptapéptidos
Contribuyen a la hidrofobicidad de la proteína, lo que favorece la adhesión celular y la virulencia del hongo
Adherencia de hongos filamentosos
Las particulas infectantes son los conidios o fragmentos de micelios
CalA- invasina de pared celular
Interactúa con la laminina y las células del pulmón, el bazo y con la integrina a5b1 induciendo la endocitosis
RodA (Hidrofibina conidial)
Disminición de la expresión y adhesión de la albúmina y el colágeno, evita el reconocimiento del B1,3 glucano de las células inmunes.
Proteasas y fosfolipasas
Enzimas hidrolíticas presentes en hongos como
Criptococcus neoformans
Fosfolipasa extracelular criptococica
Mejora la adhesión del hongo al epitelio pulmonar, desestabiliza y destruye las membranas y el surfactante pulmonar
Adhesinas que reconocen proteínas de matriz extracelular
Laminina
Adhesina presente en Paracoccidioides brasiliensis, lo que le permite la adherencia a las células epiteliales del pulmón
Hidrolasas y fibronectina
Fundamentales en el proceso de adherencia de este hongo a las células epiteliales
Adhesinas que reconocen carbohidratos
Se expresan adhesinas especificas que reconocen carbohidratos como la manosa y la galactosa que están en las células del hospedero.
Subtilisinas secretadas
Son moléculas secretadas para la adhesión
Formación de biopeliculas
Los hongos se unen entre si adhiriéndose a la superficie formando las biopelículas estructura formada principalmente de polisacáridos. Esta estructura mejora la colonización y la supervivencia
4. Factores de virulencia que participan en el proceso de invasión del tejido
Después de la colonización, los hongos pueden invadir el epitelio para establecer el proceso infeccioso, el cual es controlado por diversos factores que son diferentes para cada especie.
ENDOCITOSIS
Desencadenada por el reconocimiento de
invasinas
, las cuales interactúan con una molécula de adhesión celular, promoviendo la acumulación y localización de proteínas que estimulan la
remodelación del citoesqueleto
ENDOCITOSIS INDUCIDA
Ocurre mediante la interacción de las invasinas con el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el cual es expresado en las células epiteliales.
PENETRACIÓN ACTIVA MUCOSAS (ORAL Y VAGINAL)
Invasión de las hifas a través de las células epiteliales (presión de la turgencia hifal, crecimiento de las hifas por sus extremos y la secreción de enzimas hidrolíticas; lipasas y las fosfolipasas) facilitando la ruptura de las barreras de la mucosa
5. Factores de virulencia asociados con la evasión del hongo al sistema inmune del hospedero
Para el proceso patogénico se deben evadir o neutralizar la respuesta inmune del hospedero
Superan la barrera de la piel por medio de las adhesinas luego son reconocidos por PRR como la
Decitina-1
Modulación señales inflamatorias
Media la activación de receptores y la inducción de citoquinas antiinflamatorias
(Respuesta tipo Th2)
Activación TLR-2
Induce un perfil antiinflamatorio tipo Th2
C. albicans y A. fumigatus
: inhibe le estallido respiratorio
Cápsula
Fuerte inductor de IL-10
C. neoformans
: Por su cápsula
Protege fagocitosis
Eficiencia en respuesta a Ac
Inhibe la migración de Leucocitos
4.Poca efectividad del sistema del complemento
Pigmentos (Melanina)
Ejerce función inmunoreguladora modificando la respuesta de las citoquinas e induciendo altos valores de IL-4
Secreción componente solubles
Proteínas antigénicas en la superficie del hongo
Glucoproteína A (gpA)
Pneumocystis
: bloquea los MR e impedir acción fagocítica
Evasión del complemento
La activación se da por dos vías importantes en defensa contra los hongos(clásica, alternativa)
Pared gruesa
Genera resistencia a las lisis directa por el sistema del complemento
Unión a proteínas reguladoras
Proteínas como factor H, FHL-1, C4BP
Candida y Aspergillus
: Regulan negativamente la activación
Persistencia en ambientes intracelulares
Cuando son fagocitados genera mecanismos para neutralizar el ambiente (ROS, RNS, metabolitos tóxicos y enzimas hidrolíticas)
Enzimas
1. Catalasa B (CatB):
Hidroliza H2O2
2. Superóxido dismutasa dependiente de Cu/Zn:
Neutraliza radicales superóxidos
3. Tiorredoxinas (Trl3):
Neutraliza el estrés oxidativo
P. brasiliensis, T. marneffei, C. neoformans
Interferencia actividad enzimática
Interfiere en la enzima productora del NO, neutralizandolo
B. dermatitis y C. albicans
Expresión enzimas
H. capsulatum
: Expresa
oxido reductasa citocromo P450
detoxifica la célula del NO
Secreción proteínas
P. brasiliensis
:
Glucoproteína de manosa
previene la estimulación de NO, estimula liberación IL-10 que recude iNOS
C. immitis
:
Arginasa I
compite con la iNOS por els sustrato
Producción Lípidos
C. neoformans
: Formación
eicosanoides
regulan negativamente las funciones de los macrófagos
fosfolipasa extracelular criptocócica
Pigmentos
1. Melanina
: Reduce la toxicidad de microbicidas, produce mayor resistencia a NOS, protege de radiación UV y resistencia a antifungicos
2. Piomelanina
: Participa en el catabolismo de la L-tirosina estimulando por medio de genes la degradación de ls tirosina
C. neoformans
: Facilita infección del SNC
A. fumigatus
: Producción proteasas
Desarrollo de hifas
C. albicans
: Resisten a la muerte celular porque escapan del macrófago
Blindaje de los PAMPS
Para evitar reconocimiento de PRR
Morfogénesis
Un hongo levaduriforme puede presentar transiciones morfológicas
C. albicans
: Levadura a micelio
C. neoformans
: Micelio a Levadura
Cambio composición
En hongos dimórficos, la pared de las levaduras cambia su composicion con respecto a las hifas
Histoplasma, Paracoccidioides y Blastomyces
: a-glucanos en lugar de B-glucanos
Secreción metaloproteasas
En la diferenciación a endospora
C. posadassi
: Digieran glicoproteína en membrana externa
Ocultar o modificar estructuras inmunogénicas
Candida:
esconde B-glucanos, expone mananos
C. neoformans
: cubrirlas con cápsulas
2. Factores de virulencia que participan en la detección y respuesta del hongo a las condiciones del ambiente
ASIMILACIÓN DE MAGNESIO Y COBRE
No se ha caracterizado el uso de el Mg y Cu como factores de virulencia de los hongos; ambos podrían ser importantes en la relación hospedero-patógeno
Transportadores Ccc1 y Ctr1
Han sido identificados, mas no se les ha atribuido como factor de virulencia
ASIMILACIÓN DEL HIERRO
Extracelular
El hierro libre es extremadamente bajo, por lo que es limitado para los m.o invasores. Los hongos emplean 4 vías de acceso al hierro
Vía reactiva de adquisición al hierro (RIA), contiene una permeasa y una oxidasa
El patógeno debe lisar el eritrocito, unirse a la hemoglobina y asimilar el hierro presente en esta
Vía para la internalización del grupo hemo
Transporte de sideróforos endógenos y exógenos
Reductores secretados y de superficie célular
Intracelular
El fagosoma tiene bajas cantidades de hierro, por lo que dispone de reservas internas y estrategias para captar hierro.
H. capsulatum obtiene hierro por medio de 3 estrategias
Inhibición de la acidificación delfagosoma, promueve liberación del Fe de la transferrina
Prosucción de gamma-glutamiltransferasa (genera un reductor)
Síntesis de sideróforos dentro del macrófago
TERMOTOLERANCIA
Característica universal en todos los hongos patógenos humanos manifestada en diversas formas como:
Proceso de transición de micelio a levadura o a esférula
Hongos dimorficos sistémicos
Proceso de transición de Blastoconidia comensal a hifa con capacidad de invadir tejido
Candida albicans
Hifas invasivas en respuesta a la temperatura
A. fumigatus
Insaturación de los ácidos grasos de la membrana
Saccharomyces cerevisiae
ASIMILACIÓN DE MACRONUTRIENTES
La glucosa es la principal fuente de carbono y los hongos poseen mecanismos sofisticados para asimilarla
Receptor acoplado a proteína G1
Asimila la glucosa y la sacarosa, oculta estos nutrientes como mecanismo de defensa
Ciclo del glioxilato
Permite generar glucosa apartir del uso de compuestos de dos carbonos, requeridos para la virulencia de los hongos (enzima isocitrato liasa)
Permeasas de amonio
Permiten captar nitrogeno presente en el medio extracelular, proceso esencial para la supervivencia, crecimiento y persistencia del patógeno dentro del hospedero
ASIMILACIÓN DEL ZINC
Producción de calprotectina por parte del hospedero, se une al zinc con alta afinidad limitando su disponibilidad. Los hongos deben contrarrestar la restricción para poder colonizas
Secuestro de zinc a traves de un sistema Zincóforo. Utiliza dos proteinas:
Proteina unidora de Zinc (Pra1)
Secuestra el zinc de las células hospedadoras
Proteina de zinc de membrana plasmática
Zrt1, alta afinidad
Ingresan el zinc al hongo
Zrt2, baja afinidad
Factores de transcripción; mantienen homeostasis del zinc
Zap1
Incrementan la transcripción y se regula la expresión de genes que codifican los transportadores de zinc
ASIMILACIÓN DE MICRONUTRIENTES
Hierro, zinc y manganeso: los hongos han desarrollado estrategias para secuestrar estos elementos, tales como
Inmunidad nutricional
Constitutiva
El hongo secuestra los metales a través de transportadores proteínicos o los almacena creando un ambiente limitado de nutrientes para el patógeno
Inducible
El hongo reajusta la homeostasis global de micronutrientes para limitar más el acceso del hongo a las reservas endógenas de iones metálicos
Introducción
Los hongos se encuentran presenten en el ambiente y normalmente hacen parte de la microbiota, no causan infecciones en pacientes inmunocompetentes, sin embargo tienen un alta tasa de mortalidad y morbilidad.
Para actuar como patógenos deben cumplir 4 criterios:
Tolerancia a la temperatura corporal del sitio de infección
Capacidad de invadir los tejidos
Capacidad de causar lisis y absorción de nutrientes
Evasión del sistema inmune.
Fases del proceso infeccioso
Ingreso y adherencia del hongo al tejido del hospedero
Detección y respuesta del hongo a las condiciones del ambiente
Colonización y multiplicación
Invasión al tejido del hospedero
Evasión del sistema inmune
Diseminación y daño de los tejidos
Los fármcos buscan:
Atacar los factores de virulencia
La infección puede llevarse acabo de dos maneras
Unión hongo-epitelio
Las primeras interacciones son de carácter hidrofobica y electrostatica
.+ hidrofóbico = + virulento
Hongo-sustrato-epitelio
6. Factores de virulencia de los agentes fúngicos asociados con la diseminación y el daño a los tejidos
Metabolitos Secundarios
Moléculas de bajo peso, no esenciales en el crecimiento, pero si en la adaptación al hospedero.
Actúan como mecanismo de defensa, señalización celular y síntesis de proteínas de virulencia
Tales como
Melanina, Gliotoxina, Fumitremorginas, fumagatina, Ácido Helvólico, Giberelina Y Atoxina
Con Acción de
inhibición de las enzimas CK, ADH, FTI, NADPH
colonización de tejido por inmunosupresión (L,G)
Crecimiento fúngico
Inhibir macrófagos y PNN
Incremento de apoptosis leucocitaria por
fragmentación de DNA
Inhibición del estallido respiratorio y regulación la respuesta proinflamatoria.
Corresponde A