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Fármacos antianginosos - Coggle Diagram
Fármacos antianginosos
Fisiopatología de la cardiopatía isquémica
Compresión fisiológica ha tenido cambios
Calcificación localizada que provoca constricciones progresivas de las arterias coronarias, isquemias y angina de pecho inducida por ejercicio
Enfermedad inflamatoria sistémica de las arterias, incluidas las coronarias, de ahí el nombre CAD (enfermedad de la arteria coronaria)
Hallazgo clave en cambio fue
La mayoría de las oclusiones que causan infarto ocurren en placas pequeñas a medianas (placas activas) por trombosis en lugar de estenosis hemodinámicamente relevante por estrechamiento progresivo
Por lo que
Además del tamaño de placa obstructiva, al actividad inflamstoria del proceso aterosclerosclerotico, la estabilidad de la placa y la relatividad plaquetaria parecen determinar el pronóstico
Aterosclerosis abarca
Aumento de la sedimentación de lípidos en el espacio subendotelial (placa temprana)
Disfunción endotelial con disminución en la producción de NO
Menor vasodilatsción y mayor riesgo de adhesión plaquetaria
Influjo de células depuradoras de lípidos (principalmente mscrófagos)
Necrosis
Inflamación estéril
Proliferación de células del músculo liso y calcificación
Estrechamiento de los vasos sanguíneos al aumentar la formación de la placa
Si el revestimiento del endotelio de la placa o la capa celular que rodea el núcleo necrótico de la placa se rompe
Materiales trombogénicos como colágeno, se presentan al torrente sanguíneo
Causa
Adhesión plaquetaria
Sedimentación de fibrina
Formación de trombos
Cierre del vaso sanguíneo
Factores desencadenantes
Inflamación aguda (ej influenza),
Valores máximos de presión sanguínea durante ejercicio físico o estrés emocional
El proceso es dinámico
Formación neta de trombos es el resultado del equilibrio entre la trombosis y la trombolisis por el sistema fibrinolítico (plasminógeno)
Grado y duración de la obstrucción coronaria y por consiguiente de la isquémica del miocardio corriente abajo (y su tamaño)
Determinan el grado de necrosis del tejido muscular es decir del tamaño del infarto
Factores importantes que determinan el progreso de la enfermedad de la arteria coronaria
Concentración de lípidos en sangre
Función endotelial
Presión arterial (como factor mecánico que predispone la rotura de la placa)
La actividad del sistema inflamatorio
Reactividad de los sistemas pro y antitrombóticos
Aconsejar a los pacientes
Practicar ejercicio regularmente
Dejar de fumar
Controlar bien la presión arterial y el peso corporal
Tratarse con estatinas, aspirina y antagonistas de los receptores adrenergicos (beta bloqueadores)
Vacunarse anualmente contra la infuenza
Fisiopatología de la angina de pecho
Factores desencadenantes
Causada por episodios transitorios de isquemia del miocardio que se deben a un desequilibrio en la relación entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio, o a veces ambos factores
Aumento en la demanda de oxígeno
Depende de
Contractibilidad muscular
Tensión de la pared ventricular izquierda
Se ve afectada por la precarga y la poscarga
Frecuencia cardiaca
Disminución del suministro de oxígeno al miocardio
Depende de
Flujo sanguíneo coronario
Modificado por
La capacidad para transportar oxígeno que tiene la sangre
Dado que el flujo sanguíneo es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio luminal de la arteria
La disminución progresiva del radio vascular que caracteriza la aterosclerosis coronaria puede afectar el flujo sanguíneo coronario y provocar síntomas de angina cuando aumenta la demanda de O2 del miocardio, como ocurre con el esfuerzo
En algunos pacientes síntomas pueden aparecer sin ningún aumento en la demanda del miocardio
Sino como consecuencia de una reducción abrupta en el flujo sanguíneo, lo que podría resultar de una trombosis coronaria (angina inestable o ACS) o de vasoespasmo localizado (angina inestable o de Prinzmetal)
Es la manifestación primaria de la cardiopatía isquémica
Independientemente de los factores desencadentes,
sensación
es similar en la mayoría de los pacientes
Angina típica
Molestia subesternal y compresiva
Rara vez de describe como un dolor
Irradia hacia
Hombro izquierdo
Cara flexora del brazo izquierdo
Mandíbula
Epigastrio
Provocado por esfuerzo y estrés emocional
Angina atípica
Más probable en
Mujeres
Ancianos
Diabéticos
Síntomas atípicos provocados por el ejercicio
Cuadro se alivia con descanso o con administración de nitroglicerina sublingual
Patrones
Angina estable
Sustrato patológico suele ser el estrechamiento aterosclerótico fijo de una arteria coronaria epicárdica
Esfuerzo, estrés emocional sobreañade un aumento en la demanda de O2 del miocardio
Angina variante
El vasoespasmo coronario focal o difuso reduce de manera episódica el flujo coronario
Angina inestable
La ruptura de la placa aterosclerótica con la consecuente adhesión y agregación plaquetaria, disminuye en flujo sanguíneo coronario
Trombosis sobreañadida puede conducir a la abrogación completa del flujo sanguíneo
Placas ateroscleróticas con capuchones fibrosos más delgados parecen ser más vulnerables a la ruptura
Patrón mixto de angina
Adición y alteración del tono vascular
Isquemia del miocardio también puede ser silente
Evidencia de isquemia electrocardiográfica, ecocardiográfica o con radionúclidos, en ausencia de síntomas
Algunos solo tienen isquemia silente, pero la mayoría de los que presentan este cuadro también tiene episodios sintomáticos
Desencadenantes y agentes de isquemia silente son los mismos que la isquemia sintomática
Betabloqueadores más efectivos que los bloqueadores de los canales de Ca2+ en la prevención de episodios
Carga isquemica
Tiempo total que un paciente es isquémico cada día
Es mayor en muchos más pacientes de lo que fue reconocido previamente
Farmacoterapia de la cardiopatía isquémica
Principales agentes son
Nitratos orgánicos
Generalidades
Son profármacos que generan NO
El NO activa la isoforma soluble de
guanililciclasa
lo que aumenta niveles intracelulares de cGMP
cGMP promueve la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la reducción del Ca2+ citosólico
Esto conduce a la relajación de las células del músculo liso en amplia gama de tejidos
Relajación dependiente de NO del músculo liso vascular conduce a la vasodilatación
También inhibe la activación plaquetaria y relaja el musculo liso de bronquios y tracto GI
Síntesis endógena de NO en humanos es catalizada por una familia de NOS que oxidan el aminoácido L-arginina hasta formar NO, además de un coproducto L citrulina
3 isoformas distintas de NOS
nNOS
eNOS
iNOS
Involucrados en procesos como neurotransmisión, acciones vasomotoras e inmunomodulación
Química
Nitratos órganicos son ésteres de poliol de ácido nítrico
Nitritos orgánicos son ésteres de ácido nitroso
GNT (trinitrato de glicerilo) no es un compuesto nitro y erróneamente se le llama nitroglicerina
Nitrito de amilo es un líquido altamente volátil que debe administrarse por inhalación y tiene utilidad terapéutica limitada
Los nitratos orgánicos de baja masa molecular (tales como GNT) son líquidos oleosos moderadamente volátiles
Esteres de nitrato de masa molecular alta (tetranitrato de eritrilo, ISDN (dinitrato de isosorbida) y mononitrato de isosorbida) son sólidos
En forma pura, sin un portador inerte como la lactosa, la nitroglicerina es explosiva
Los nitratos y los nitritos orgánicos, denominados colectivamente nitrovasodilataroes, deben metabolizarse (reducirse) para producir NO gaseoso
Este es el principio activo de esta clase de compuestos
NO gaseoso también puede ser administrado directamente por inhalación
Mecanismo de acción
Nitritos, nitratos orgánicos y otras sustancias que producen óxido de nitrógeno (incluido el nitroprusiato) conducen a la formación de radicales libres gaseosos y reactivos del NO y compuestos que contienen NO
Mecanismos de bioactivación y acción de GTN incluyen una reacción no enzimática con L-cisteína, formación de nitrito y NO por ALDH2 (aldehído deshidrogenasa mitocondria), activación de guanililciclasa soluble y generación de cGMP
Bioactivación de otros como ISDN e ISMN es independiente de ALDH2, participan otras enzimas como CYP, xantina oxidorreductasa e isoformas de ALDH citosólica
Individuos de origen asiático tienen variante de ALDH2 inactiva y no responden adecuadamente al GNT pero si al ISDN
Acción de NO sobre la guanililciclasa soluble parece ser provocada en parte sustancial por S-nitrosotiol
Elevación estimulada por NO de cGMP activa PKG y modula la actividad de los nucleótidos cícilcos PDE (PDE 2, 3 y 5) en variedad de tipos de células
En musculo liso el resultado neto es
Fosforilación reducida de la cadena ligera de miosina
Resultado de la disminución de la actividad de la cinasa en la cadena ligera de la miosina y aumento de la actividad de lo fosfatasa en la propia cadena
Esto promueve la relajación vascular y la relajación del músculo liso en muchos tejidos
Menor concentración de Ca2+ en el citosol
Relajación
El cGMP es sustrato para PDE 5, cuya inhibición por el sildenafil y los compuestos relacionados potencia la acción de los nitrovasodilatadores
Efectos hemodinámicos
Promueven la relajación del músculo liso vascular
GNT dilata los vasos sanguíneos de gran calibre (>200 um de diámetro) de forma más potente que los vasos pequeños
En bajas dosis
Bajas dosis de GNT dilatan las venas y arterias de conductancia y no afectan el tono de las arteriolas pequeñas a medianas (que regulan la resistencia)
En dosis bajas a medias
Venodilatación preferencial disminuye el retorno venoso, provocando una caida en el tamaño de la cámara ventricular izquierda y derecha y sus presiones telediastólicas, reducción del estrés de la pared y por tanto reducción de la demanda cardiaca
Resistencia vascular sistémica y presión arterial no disminuyen o solo levementa, sin afectar la presión de perfusión coronaria
Frecuencia cardiaca no cambia o puede aumentar ligeramente, en respuesta a la disminución de la presión arterial
Resistencia vascular pulmonar y el gasto cardiaco se reducen ligeramente
Dosis de GNT que no alteran la presión arterial sistémica
Pueden producir dilatación arteriolar en la cara y el cuello, lo que produce enrojecimiento facial o dilatación de los vasos sanguíneos meníngeos causando dolor de cabeza
Dosis más altas
Causan mayor acumulación venosa y pueden disminuir también la resistencia arteriolar, reduciendo la presión arterial sistólica y diastólica
Causa palidez, debilidad, mareos y activación de los reflejos simpáticos compensatorios
Esto puede suceder en tal medida que el flujo coronario se ve comprometido y el aumento simpatico de la demanda de O2 del miocardio anula la acción beneficiosa del fármaco
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Administración sublingual puede producir bradicardia e hipotensión, debido al reflejo de Bezold-Jarisch
ADME
Nitroglicerina
Concentraciones máximas en plasma dentro de los 4 minutos posteriores a la administración sublingual
Vida media de 1-3 minutos
Inicio de acción puede ser más rápido si se administra como un aerosol sublingual
Metabolitos de dinitrato de glicerilo, que tiene aproximadamente una décima parte de la potencia del vasodilatador, parecer tener vida media aproximadamente de 40 minutos
Dinitrato de isosorbida
Administración sublingual de ISDN produce contraciones máximas del fármaco en 6 minutos
Caida de concentración es rápida (vida media de aprox 45 minutos)
Metabolitos iniciales primarios, isosorbida-2-mononitrato e ISMN, tienen vida media más larga (3-6 h) y contribuyen a la eficacia del medicamento
ISDN es adecuado tanto para
terapia en reposo como para la sostenida
5-mononitrato de isosorbida
Disponible en forma de tableta
No sufre metabolismo de primer paso significativo por lo que tiene una alta biodisponibilidad
Pero inicio de acción demasiado lento para tratamiento agudo de angina de pecho
NO inhalado
Mayoria de efectos terapéuticos en vasculatura pulmonar por inactivación rápida del NO por la hemoglobina en sangre
Aprobado para tx de hipertensión pulmonar en neonatos hipoxémicos
Reduce morbilidad y mortalidad
Mecanismos de eficacia antianginosa de los nitratos orgánicos
Cuando se inyecta GTN directamente en circulación coronaria de pacientes con CAD, ataques de angina (inducidos por estimulación eléctrica) no se abortan, incluso aumenta el flujo sanguíneo coronario
Administración sublingual alivia el dolor en los mismos pacientes
Indica que el principal efecto antianginoso de los nitrovasodilatadores está mediado por la reducción de la precarga en lugar de la dilatación de la arteria coronaria
Estudios dicen que pacientes que practican ejercicio muestran que angina ocurre con el mismo valor del producto triple (presión aórtica x frecuencia cardíaca x tiempo de eyección, aprox proporcional al consumo de O2 del miocardio)
Por lo que efecto de nitroglicerina es resultado de
menor demanda cardíaca de O2
, en lugar de aumento de suministro de O2 a las regiones isquémicas del miocardio
No se excluye posibilidad de que redistribución favorable de flujo sanguíneo al miocardio subendocardico isquemico pueda contribuir a alivio del dolor en ataque tipico
No excluye tampoco que la vasodilatación coronaria directa sea el principal efecto de la GTN en situaciones donde el vasoespasmo compromete el flujo sanguíneo del miocardio
Efectos en los requerimientos de oxígeno del miocardio
Principales determinantes del consumo de O2 por el miocardio son
Frecuencia cardica
Contractilidad miocárdica
Tensión de la pared ventricular izquierda
Afectada por la precarga y la poscarga
Precarga
esta determinada por la presión diastólica que distiende el ventrículo (presión ventricular al final de la diástole)
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La
poscarga
es la impedancia contra la cual el ventriculo debe expulsar sangre
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Efecto sobre rigidez aórtica
NO y nitrovasodilatadores pueden modular directamente el estado inotrópico o cronotrópico del corazón
A través de cGMP y su efecto estimulador sobre PDE2 (reduciendo asi cAMP)
O un efecto inhibidor sobre la PDE3 específica de cAMP (aumentando cAMP)
Concentraciones pequeñas de NO favorecen un efecto inotrópico positivo, pero es pequeño y no esta claro
Nitrovasodilatadores afectan a varios de los principales determinantes de la demanda de O2 por el miocardio, por lo que su efecto neto es
Disminuir el consumo de O2 del miocardio
Mejoría en el estado lusitrópico del corazón con un llenado diastólico temprano más rápido
Esto puede ser secundario al alivio de la isquemia, en lugar de primario
O puede ser por un aumento reflejo de la actividad simpática
Aumentan el cGMP en las plaquetas
Con consecuente inhibición de la función plaquetaria
Contribuye a eficacia antianginosa
Efecto modesto y puede confundirse con el potencial de los nitratos para alterar la farmacocinética de la heparina y reducir su efecto antitrombótico
Efectos en el flujo sanguíneo coronario total y regional
Isquemia miocárdica es en si un poderoso estímulo para la vasodilatación coronaria y parte de un mecanismo de autorregulación
En presencia de un estrechamiento de la arteria coronaria aterosclerótica, isquemia distal estimula la vasodilatación de las arteriolas de resistencia corriente abajo
Ayuda a mantener una perfusión adecuada del área isquémica en reposo
Si estenosis es grave
Parte de la capacidad de dilatación se usa para mantener el flujo sanguíneo en reposo
Mayor dilatación no es posible ni con ejercicio ni con fármacos
Vasodilatadores no selectivos como adenosina y dipiridamol
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Nitrovasodilatadores no tienen efecto importante en arterias de resistencia más pequeñas
No causan fenomenos de robo coronario
Pero pueden dilatar las grandes secciones epicárdicas de las arterias coronarias corriente arriba de una estenosis y también de una estenosis (concepto de estenosis dinámica)
Asi aumenta el flujo sanguíneo distal al estrecamiento
GTN reduce el estrés de la pared que se opone al flujo sanguíneo hacia el subendocardio, particularmente sensible a la isquemia
Pacientes con angina de pecho debido a espasmo de la arteria coronaria
Capacidad de los nitrovasodilatadores para dilatar arterias coronarias epicárdiacs, en particular en regiones afectadas por el espasmo es el principal mecanismo de su efecto beneficioso
Otros efectos
Relajan musculo liso de
Tracto bronquial
Vesícula biliar
Conductos biliares
Dolor torácico atípico se debe a espasmos biliares o esofágicos
Puede aliviarse con nitratos
Esfíntes de Oddi
Tracto gastrointestinal
Ureteres y útero
Tolerancia
Exposición frecuentemente repetida o continuada a altas dosis de nitrovasodilatadores conduce a una tolerancia, marcada atenuación en la magnitud de la mayoría de sus efectos farmacológicos
Magnitud es función de la dosis y frecuencia de uso
Tipos
Verdadera tolerancia vascular
Puede ser el resultado de una capacidad reducida el músculo liso vascular para convertir la nitroglicerina en NO
Pseudotolerancia
Activación de mecanismos extraños en la pared del vaso
Múltiples mecanismos
Expansión del volumen
Activación neurohumoral
Agotamiento celular de grupos sulfhidrilo
Generación de radicales libres
Un intermediario reactivo formado durante la generación de óxido nítrico partiendo de nitratos orgánicos puede dañar e inactivar las enzimas de activación
ALDH2 y S-nitrosilación de la guanililciclasa soluble
Tratamiento prolongado puede no solo inducir una pérdida de respuesta a los nitratos
También disminuye el umbral de la angina en el intervalo
No retirarlo de forma abrupta
Evitar dosis altas e interrumpirse durante 8-12 horas al dia
En px con angina de esfuerzo omitir dosis durante la noche o eliminar el GTN cutáneo
Px con angina desencadenado al aumentar las presiones de llenado del ventriculo izquierdo (asoc con ortopnea o disnea nocturna paroxística) dejar por la noche y omitirlos en periodo tranquilo del dia
Evitar administracion IV
Enfermedad del lunes
Fuertes dolores de cabeza, mareos y debilidad postural primeros dias de empleo
Trabajadores en la fabricación de explosivos
Aumento de incidencia ACS durante periodos de 24-72 horas fuera del entorno de trabajo
Toxicidad y respuestas adversas
Respuestas adversas son casi todas secundarias a las acciones al sistema cardiovascular
Dolor de cabeza
Episodios transitorios de mareos, debilidad y otras manifestaciones producto de hipotensión postural en particular si paciente esta de pie e inmovil
Pueden progresar a pérdida de conciencia, que se puede acentuar por consumo de alcohol
En dosis bajas
Disfunción del sistema autónomo
Incluso en sincope grave los cambios de posición y otras medidas facilitan el retorno venoso y constituyen las unicas medidas terapéuticas necesarias
Sarpullido por reacción al medicamento
Toxicidad
Combinación de sildenafil y otros inhibidores de PDE5 con vasodilatadores de nitrato orgánicos pueden causar hipotensión extrema
Sildenafil y sus congéneres inhiben la PDE5
Mejoran función erectil en pacientes con disfunción
Indicados tambien en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Farmaco disminuye resistencia vascular pulmonar y aumento capacidad de ejercicio
Inhibidores de la PDE5 estan contraindicacdos para los pacientes que toman vasodilatadores de nitrato orgánico y usarse con precaución en pacientes que toman alfa y beta bloqueadores
Usar soporte de fluidos y agonistas del receptor alfaadrenérgico
Usos terapéuticos
Nitratos de acción corta para terapia de reposo
GNT es el más utilizado para la relajación rápida de la angina
Se puede aplicar como tabletas, cápsulas, polvo sublingual y aerosol
Solicitar atención medica pronto si tres tabletas de GTN en 15 minutos no alivian un ataque sostenido
Puede ser indicativo de MI, angina inestable u otra causa
Inicio de acción dentro de 1-2 minutos (más rápido en aerosol)
Dosis inicial de 0.3 mg alivia el dolor en 3 minutos
Efectos indetectables después de una hora de administración
ISDN es alternativa al GTN
Inicio más lento (3-4 minutos) pero duración más larga (>1 hora)
Dolor de angina se puede prevenir con medicamento antes del ejercicio o del estrés, dosis efectiva más pequeña
Nitratos de acción más prolongada para profilaxis de angina
Tx crónico con nitratos no se asocia con beneficio pronóstico y puede inducir tolerancia y disfunción endotelial
Nitratos son segunda opcion en comparación con betabloqueadores
Hay preparaciones orales de liberación sostenida
Dos dosis administradas con 6-7 horas de separación seguidas de intervalo libre de nitratos, al menos de 8 horas
Angina variante
Nitratos de acción prolongada son eficacez, pero se requiere adicional bloqueadores de los canales de calcio
Bloqueadores de canales de Ca influyen en mortalidad e incidencia del infarto de miocardio
Angina de pecho inestable
Resistencia a los nitratos clasifica los síntomas de angina de pecho como inestables y es un rasgo caracteristico de los ACS
Generalmente causado por oclusión trombótica transitoria o permanente de los vasos coronarios
Nitratos no modifican este proceso y son medicamentos de segunda linea
Bloqueadores de los canales de calcio
Generalidades
Los canales de calcio dependientes del voltaje (canales lentos o de tipo L) median la entrada de calcio extracelular en
Músculo liso
Calcio es desencadenante de la contracción
Miocitos cardíacos
Células de los nodos SA y AV en respuesta a la despolarización eléctrica
Los antagonistas de los canales de Ca2+ inhiben la afluencia del calcio
En el músculo liso vascular
Conduce a la relajación especialmente en lechos arteriales
En miocitos cardíacos
Efectos inotrópicos negativos
Química
Fenilalquilamina
Verapamilo
Benzotiacepina
Diltiazem
Dihidropiridinas
Amlodipino
Clevidipina
Felodipino
Isradipino
Lercadipino
nicardipino
Nifedipino
Nimodipino
Nisoldipino
Mecanismos de acción
Mayor concentración de Ca 2+ citosólico
Causa contracción aumentada en las células musculares tanto cardíacas como lisas vasculares
En miocitos cardiacos
Entrada de Ca2+ extracelular provoca una mayor liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares (liberación de Ca2+ inducida por Ca2+)
De este modo inicia la contracción muscular
En células del músculo liso
Entrada de Ca2+ desempeña un papel dominante
Pero liberación desde sitios intracelulares también contribuye a la contracción del músculo liso vascular
Células se contraen tónicamente
Concentraciones pueden aumentar mediante diversos estímulos en células de músculo liso vascular
Hormonas y autacoides aumentan la entrada de calcio a través de
Canales operados por receptores
Aumentos en las concentraciones externas de K y estímulos eléctricos despolarizantes incrementan la entrada de Ca a través de
Canales controlados por voltaje u "operados por potencial"
Bloqueadores de canales de calcio se
unen a subunidad alfa 1
de estos canales
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Contienen dominios de secuencias homólogas que están dispuestas en tándem dentro de única subunidad grande
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Acciones farmacológicas
Tejido vascular
Despolarización de células músculares lisas vasculares dependen de la entrada de calcio
3 mecanismos responsables de contracción
Primer lugar
Canales de calcio sensibles a voltaje se abren en respuesta a despolarización de la membrana
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Segundo lugar
Contracciones inducidas por agonistas que aparecen sin despolarización de membrana son consecuencia de la estimulación de la vía Gq-PLC-P3
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Tercer lugar
Canales de Ca operados por el receptor permiten la entrada de Ca extracelular en reacción a la ocupación del receptor
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Bloqueadores de canales de calcio
Inhiben canales de calcio dependientes de voltaje en músculo liso vascular
Disminuyen entrada de calcio
Relajan el músculo liso arterial
Disminuyen resistencia arterial, presión arterial y poscarga cardíaca
No afectan en modo significativo la precarga cardíaca cuando se administran en dosis normales
Venas de capacitancia que determinan el retorno venoso al corazon son resistentes al efecto relajante de los antagonistas del canal de calcio
Células cardíacas
Mecanismos difieren del músculo liso en que
Aumentos en el calcio intracelular son rápidos y transitorios
Se inician por un influjo de sodio rápido y corto, a traves de canales de Na regulados por el voltaje
Provoca
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Repolarización de las corrientes de K termina el potencial de acción cardiaco y la entrada de calcio
Dentro de miocito cardíaco, calcio se une a la troponina C, aliviando el efecto inhibidor del complejo de troponinca y permitiendo la interacción actina-miosina
Esto lleva a la contracción
Bloqueadores de canales de calcio
Reduce el tamaño de pico de la corriente transitoria de calcion
Producen efecto inotrópico negativo
El mayor grado de vasodilatación periférica que se observa con las dihidropiridinas
Se acompaña de
Aumento de tono simpático mediado por el reflejo barorreceptor
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En conducción AV y en frecuencia del marcapasos del nodo sinusal depende de
La dosis
No afecta velocidad de recuperación del canal lento de calcio
Nifedipino
Tiene claros efectos cronotrópicos negativos en preparaciones aisladas (concentraciones 5 veces mayor que las necesarias para inotropía normal)
En dosis usadas clinicamente no afecta de manera directa el marcapasos o conducción a través del nodo AV
Estimula corazon directamente al provocar activación simpática refleja en respuesta a una disminución de la presión sanguínea
Verapamilo
No solo reduce la magnitud de la corriente de calcio a través del canal lento
También disminuye velocidad de recuperación del canal
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Verapamilo y diltiazem reducen velocidad del marcapasos del nodo sinusal y disminuyen conducción AV
También inhibe la corriente de entrada de sodio rápida y potasio repolarizante
Efectos cardiovasculares integrados
Perfiles de bloqueadores de canales de calcio difieren y dependen de
Relación entre efectos vasodilatadores y efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos
Dihidropiridinas
Dilatan vasos sanguíneos en concentraciones menores que las requeridas para disminuir fuerza del miocardio
Ejercen su efecto antianginoso principalmente por la vasodilatación arterial periférica y reducción de la poscarga
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Valores de selectividad dependen del tipo de vaso sanguíneo y el modo de precontracción usado para la comparación
Diferencias entre dihidropiridinas relativamente vaso selectivas, los menos selectivos como diltiazem y verapamilo tiene consecuencias importantes
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Efectos directos e indirectos se equilibran entre si
En caso de verapamilo y diltiazem
Estimulación simpática prevalece en dihidropiridinas
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El efecto antianginoso de verapamilo IV se debe principalmente a una reducción de la demanda de oxígeno del miocardio
Efecto dromotrópico negativo no tiene relevancia en la mejoría del ejercicio, pero puede causar bloqueo de AV de segundo grado
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Perfiles de los bloqueadores de canales de ca sobre la relajación ventricular diastólica
Nifedipino, diltiazemn y verapamilo
Alteraron los parámetros de relajación ventricular en perros, cuando se inyectaron en las arterias coronarias
Pero estimulación refleja del tono simpático acelera la relajación
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Toxicidad y respuestas adversas
Nifedipino
Capsulas de liberación inmediata causan
Dolor de cabeza
Enrojecimiento
Menor en presentaciones de liberación sostenida y dihidropiridonas con vida media larga
Mareos
Pueden empeorar la isquemia del miocardio
Puede aparecer edema periférico
No es resultado de la retención de líquidos generalizada
Consecuencia del aumento de la presión hidrostática en las extremidades inferiores debido a la dilatación precapilar y constricción poscapilar refleja
Efectos por acciones en músculo liso extravascular
Causar o agravar el reflujo gastroesofágico
Estreñimiento común con verapamilo
Retención urinaria poco frecuente
Efectos adversos poco usuales
Erupción cutánea
Elevación de enzimas hepáticas
Verapamilo
Bradicardia, asistolia transitoria y exacerbación de la insuficiencia cardiaca
En administración IV en pacientes con enfermedad del nodo SA, alteraciónes de la conducción de nodo AV o presencia de betabloqueo
Uso con un betabloqueador IV esta contraindicado
Debido a mayor propensión al bloqueo AV o depresión grave de la función ventricular
Contraindicado en pacientes con disfunción ventricular, alteraciones de la conducción del nodo AV o SA y presión sistólica debajo de 90 mmHg
Puede exacerbar alteraciones de la conducción del nodo AV observadas con digoxina
Cuando se usa con quinidina puede causar hipotensión excesiva por que quinidina es sustrato de CYP3A4 e inhibidor de Pgp
ADME e interacciones con otros medicamentos
Nifedipino
De liberación inmediata se absorbe rapidamente después de ingestión oral
Produce breve elevación del nivel de fármaco en sangre (t 1/2=1.8h)
Asociada con disminución de presión arterial, activación refleja de SN simpático y taquicardia
Puede causar enrojecimiento típico y puede aumenta el riesgo de angina de pecho al disminuir repentinamente la presión de perfusión coronaria conmitante con la taquicardia
De liberación prolongada reducen fluctuaciones de la concentración plasmática
Amlodipino
Absorción lenta y efecto prolongado
Vida media de 35-50 h en plasma
Niveles plasmáticos y efecto aumentan a lo largo de los 7-10 días de administración diaria con dosis costante, resulta en Cp con valores max y min modestos
Permite que el cuerpo se adapta y se asocia con menos taquicardia refleja
Felodipino, nitredipina, lercanidipino y isradipino tienen perfiles similares para el tratamiento crónico
Clevidipino
Disponible administración intravenosa
Inicio y final de acción muy rápidos (t 1/2= 2 min)
Se metaboliza por las esterasas en la sangre
Util para controlar la presión arterial en la hipertensión grave o perioperatoria como alternativa al GTN, nitroprusiato de sodio o nicardipino
Biodisponibilidad de todos se reduce en casos debido al metabolismo de primer paso de las enzimas CYP3A4 en epitelio intestinal e hígado
Se incrementa por
Inhibidores potentes de CYP3A4 como
Macrólidos e imidazólicos
Agentes antirretrovirales
Jugo de toronja
Se reduce por
Inductores de CYP3A4
Rifampicina
Carbamazepina
Hypericum (hierba de San Juan)
Verapamilo
Es un inhibidor eficiente de la proteína ABC de transporte intestinal y renal Pgp (tmb llamada MDR1 y ABCB1)
Puede aumenta niveles plasmáticos de
Digoxina
Ciclosporina
Loperamida
En px con cirrosis hepática, biodisponibilidad y vida media puede aumentar
Dosificación debe disminuirse
Semivida de estos puede ser más prolongada en pacientes mayores
Usos terapéuticos
Angina variante
Es consecuencia de la disminución del flujo de sangre (a su vez producto de la vasoconstricción localizada transitoria)
No del aumento de demanda de oxígeno
Deben excluirse las causas inducidas por fármacos
Bloqueadores de canales de calcio efectivos en 90% de los pacientes
Se consideran
de primera línea
Se pueden combinar con los nitrovasodilatadores
Angina de esfuerzo
Bloqueadores de canales de calcio efectivos en angina de esfuerzo o inducida por el ejercicio
Disminuyen el número de ataques antianginosos
Atenúan depresión del segmento ST inducida por el ejercicio
Fármacos de elección si
betabloqueadores no alcanzan beneficio sintomático o no son tolerados
Reducen el nivel del producto doble (frecuencia cardíaca x presión arterial sistólica, indice aprox de demanda de oxígeno)
Debido a esto, con una carga de trabajo externa dada y porque el valor del producto doble en el ejercicio máximo no se altera
Efecto beneficioso de los bloqueadores proviene de la disminución en la demanda de oxígeno en lugar de un aumento de flujo coronario
Terapia concurrente de una dihidropiridina con un betabloqueador más efectiva más que cualquier opción sola
Betabloqueador suprime la taquicardia refleja
Dihidropiridinas no retrasan conducción AV y no intensifican los efectos dromotrópicos negativos asociados con bloqueo del receptor beta
Administracion conjunta de verapamilo o diltiazem con betabloqueador esta contraindicado
Posibilidad de bloque AV, bradicardia grave y disminución de la función ventricular izquierda
Angina inestable (sx coronario agudo)
No usar dihidropiridinas sin terapia concurrente con betabloqueadores
Verapamilo y diltiazem solo en pacientes que continuan mostrand signos de isquemia, no toleran betabloqueadores, no tienen disfunción ventricular izquierda y no muestran signos de alteración de la conducción AV
Otros usos
Contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida
Verapamilo mejora obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y sus síntomas en pacientes con HCM
Tmb profilaxis de dolores de cabeza por migraña, pero es de segunda elección
Diltiazem resultados prometedores en portadores de mutaciones de HCM asintomáticos
Nimodipino
Aprobado en deficits neurologicos secundarios al vasoespasmo cerebral depues de ruptura de aneurisma intracraneal congénito
Nifedipino, diltiazem, amlodipino y felodipino
Alivian síntomas de la enfermedad de Raynaud
Causan relajación del miometro in vitro, efectivos para reducir contracciones uterinas pretérmino en el trabajo de parto prematuro
Betabloqueadores
Única clase de fármaco eficaz para reducir gravedad y frecuencia de ataques de angina de esfuerzo
Y para mejorar supervivencia en pacientes que han tenido un infarto de miocardio
Efectividad se debe a
Caída en el consumo de oxígeno del miocardio en reposo y durante el esfuerzo
Disminución en el consumo de oxígeno se debe a efecto cronotrópico negativo (particularmente durante el ejercicio), inotrópico negativo y reducción de la presión arterial (particularmente presión sistólica) durante el ejercicio
Disminución de la frecuencia cardiaca prolonga el tiempo de perfusión miocárdica durante la diástole
Betabloqueadores pueden aumentar el flujo sanguíneo hacia las regiones isquémicas al aumentar la resistencia colatera y evitar que la sangre se desvie del miocardio isquémico durante la vasodilatación coronaria máxima
"Robo inverso o fenómeno de Robin Hood"
Tratamiento de
primera línea
para pacientes con CAD estable y angina inestable/ACS
No son útiles para la angina vasoespástica
Si se usan de forma aislada, pueden empeorar esa afección
Efectivos en el tratamiento de la angina de esfuerzo
Pero los agentes de acción muy breve o las presentaciones que producen grandes fluctuaciones de las concentraciones (metoprolol no formulado o preparado sin excipientes) deben evitarse para el tratamiento de la CAD crónica
El efecto neto del bloqueo del receptor beta por lo común es disminuir el consumo de oxígeno por el miocardio, en particular durante el ejercicio
En personas con reserva cardíaca limitada que dependen en forma insustituible de la estimulación adrenérgica
Bloqueo del receptor beta puede provocar disminución enorme de la función ventricular izquierda
A pesar de esto, varios betabloqueadores reducen de forma demostrable la mortalidad en px con insuficiencia cardíaca congestiva y se han convertido en terapia estándar para muchos de estos pacientes
Compuestos estándar para el tratamiento de angina son
beta 1 selectivos y sin actividad simpaticomimética intrínseca
Atenolol
Bisoprolol
Metoprolol
Informacion general de los agentes
En pacientes con angina típica inducida por el ejercicio sobre la base de una CAD (enfermedad arterial coronaria)
Estos agentes mejoran el equilibrio entre el suministro y demanda de O2 del miocardio
El aumento del suministro de O2 dilatando la vasculatura coronaria puede desempeñar un papel adicional y es el principal efecto de los nitrovasodilatadores y los bloqueadores de los canales de calcio en la angina variante
Principalmente al reducir la demando de O2 del miocardio mediante la disminución de la frecuencia cardiaca, contractibilidad miocárdica o estrés de la pared ventricular
Ademas de ser tratados con antianginosos que alivian los síntomas de dolor, deben ser tratados con medicamentos que reduzcan la progresión de aterosclerosis asi como el riesgo de trombosis coronaria e infarto de miocardio
Aspirina se usa de forma rutinaria en pacientes con isquemia miocárdica y en dosis bajas reduce incidencia de eventos clínicos
Dosis optima es entre 75 y 150 mg/d o con una dosis de 325 mg
Clopidogrel, antagonista oral del receptor de ADP fue ligeramente superior a la aspirina en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica crónica y presentó un perfil de seguridad favorable
Clopidogrel solo como alternativa en pacientes con intolerancia a la aspirina y desaconsejan el uso habitual de la inhibición plaquetaria dual en pacientes con enfermedad estable
Inhibición plaquetaria dual se administra de forma rutinaria en pacientes sometidos a colocación de stents en la arteria coronaria
Tiempo recomendado varia de 1 a 12 meses según intervención y perfil de riesgo del paciente
Nuevos antagonistas del receptor de ADP, prasugrel y ticagrelor, tienen un perfil farmacocinético más útil y mejor relación riesgo beneficio que el clopidogrel en la fase de tratamiento posintervención
No recomendados como alternativas al clopidogrel en pacientes con CAD estable
Estatinas redicen la mortalidad en pacientes con CAD
Pacientes con alto riesgo (incluidos aquellos con niveles elevados de LDL) tienen el mayor beneficio absoluto
Deben de administrarse en todos los pacientes con CAD
Se recomiendan los ACEI y los bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con CAD que tienen reducción de la función sistólica del ventriculo izquierdo, hipertensión, diabetes o enfermedad renal crónica
El objetivo terapéutico principal en los ACS (sindrome agudo coronario) con angina inestable es
Prevenir o reducir la formación de trombos coronarios e incrementar el flujo sanguíneo al miocardio
Las estrategias incluyen el uso de agentes antiplaquetarios y heparina acompañados de medios mecanicos como intervenciones con estents coronarios o cirugia de derivación coronaria de emergencia
Objetivo terapéutico principal en angina variante o de Prinzmetal es prevenir el vasoespasmo coronario
Pueden proporcionar tratamiento profiláctico o sintomático
Betabloqueadores reducen la mortalidad al disminuir la incidencia de muerte cardiaca repentina asociada con la isquemia y el infarto de miocardio
Uso prolongado de nitratos no mejora cifras de mortalidad cardiaca y puede tener efectos cardiovasculares adversos