Muitas doenças, infecções e lesões podem prejudicar de alguma forma a estrutura da barreira hematoencefálica. Uma delas é a infecção bacteriana provocada, por exemplo, pela doença meningocócica. As bactérias meningocócicas podem se ligar à parede endotelial, fazendo com que as junções fechadas se abram ligeiramente. Como resultado, a barreira hematoencefálica se torna mais porosa, permitindo que bactérias e outras toxinas infectem o tecido cerebral, resultando em inflamação e, em casos graves, em morte.
Uma dessas doenças é a doença autoimune esclerose múltipla, que leva o sistema imunológico a atacar o sistema nervoso. Os cientistas acreditam que problemas na barreira hematoencefálica desempenham um papel importante no desenvolvimento da esclerose múltipla, uma vez que certas respostas inflamatórias na fase inicial contribuem para aumentar a permeabilidade da barreira, permitindo a entrada de células imunitárias no cérebro. Com isso, a resposta inflamatória no sistema nervoso central aumenta, o que torna a barreira mais disfuncional e danifica ainda mais as células nervosas.