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CITOGENÉTICA CLÍNICA: TRANSTORNOS DE LOS AUTOSOMAS Y DE LOS CROMOSOMAS…

- - - - Diagnostizado al nacer o poco despues por sus rasgos dismorficos (primer anomalia detectable es la hipotonía)
      - Presentan estatura corta y tienen braquicefalia con el occipucio plano, cuello corto, piel sobrante en nuca, puente nasal plano, orejas bajas, ojos con manchas de Brushfield, boca abierta, lengua protruyente y arrugada; manos cortas y anchas, meñique curvado, dermatoglifos
      - Principal causa de preocupación es el retraso mental. un IG de entre 30 a 60, pero pese a ello son personas felices, responsables e incluso con confianza en si mismos.
      - Pueden presentar cardiopatía congénita, ciertas malformaciones como atresia duodenal, fistula traqueo-esofágica, y riesgo de leucemia
    - - Solo el 20-25% de las concepsiones con trisomia 21 sobrevivan hasta el nacimiento
      - Una cuarta parte de los recien nacidos con cardiopatía mueren antes del primer año de vida
    - - Trisomía 21
        
        Incidencia en el 95%, y ocurre como resultado de una no disyunción meiotica
        
        El riesgo se incrementa con la edad materna, despues de los 30 años
        
        Error meiotico en la meiosis materna en la meiosis I (90%) o en la meiosis paterna meiosis II (10%)
      - Translocación robertsoniana
        
        Cerca del 4% de los paceintes tienen 46 cromosomas, uno de los cuales es una translocacion robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de uno de los cromosomas acrocentricos (14 o 22)
        
        No muestra relacion con la edad materna y tiene un riesgo elevado en familias con un progenitor portador
      - Translocación 21q21q
        
        Es un cromosoma con 2 brazos largos del cromosoma 21. Se origina como un isocromosoma más que una translocación robertsoniana.
      - Sindrome de Down en mosaico
        
        Con una linea celular normal y otro con trisomia 21. El fenotipo puede ser leve, pero se ha evidenciado solo casos más gravemente afectados
      - Tirsomía 21 parcial
        
        Solo una parte del cromosoma 21 se encuentra por triplicado, son casos raros
    - - Posiblemente relacionada con la no disyunción en el proceso meiotico y la edad materna ("ovulo envejecido¨)
    - - Puede detectarse antes del nacimiento mediante el análisis citogenético de células de biópsia corial o líquido amniótico
      - El riesgo depende de la edad materna y de los cariotipos de los progenitores
      - RIESGO DE RECURRENCIA: es de alrededor del 1%. La existencia de un caso de trisomía 21 en la familia, siempre que no sea en un hijo previo, no parece incrementar de forma significativa el riesgo de tener un hijo con sindrome de Down, pero es una causa de ansiedad materna
  - - - Ocurre una extensa deleción del brazo corto del cromosoma 5
      - Caracterizado por microcefalia, hipertelorismo, pliegues epicanticos, orejas de implantación baja a veces con apéndices preauriculares y micrognatia. Algunas veces retraso mental severo y defectos cardiacos
      - La mayoria de casos son esporádicos y entre el 10 y 15% de los paceintes son hijos de portadores de una translocación. La región critica está en la banda 5p15
- - - - La diferenciacion en ovario y testículo está determinada por la acción coordinada y secuencial de varios genes que producen un testículo en presencia del cromosoma Y
      - TDF o factor determinate de testículo actua interrumpiendo la formación de ovarios y cambiando el desarrollo hacia la via masculina
      - En presencia de cromosoma Y, el tejido medular forma testiculos con tubulos seminiferos y celulas de Leydig que con la estimulación de la gonodotropina corionica humana de la placenta son capaces de segregar andrógenos
      - Las celulas de Leydig de los testículos fetales producen andrógeno que estimulan los conductos mesonéfricos para formar los conductos genitales masculinos
      - Células de Sertoli produce la sustancia inhibitoria mulleriana que inhibe formación de los conductos paramesonéfricos
      - Los genitales externos masculinos se desarrollan bajo la influencia de los andrógenos
    - - Los cromosomas X e Y intercambian segementos de la región seudoautosómica en la meiosis I pero en algunos casos esta recombinación puede darse fuera de la región seudoautosómico formando 2 raras anomalias: varones XX y mujeres XY
      - Gen SRY se expresa solo de manera breve al principio del desarrollo en celulas de la cresta germinal, inmediatamente antes de la diferenciación testicular
      - SRY codifica una proteina de enlace con ADN que es un factor de transcripción (posiblemente sea el gen TDF del cromosoma Y). Otros genes que participan en el proceso de determinación sexual se localiza en cromosoma X y los autosomas
    - - Uno o más genes llamados Factor de factores de azoospermia se localiza en el cromosoma Y (3 regiones no zolapadas AZFa, AZFb y AZFc), con posible rol en la espermatogénesis
      - Varones con infertilidad idiopática deberán ser cariotipificados además de hacerles un análisis molecular
      - Gen DAZ (delecionados en la azoospermia) codifica proteinas de enlace con ARN que se expresa en celulas germinales premeioticas del testiculo
  - - - El cromosoma X inactivo adopta una conformación pecuar en el núcleo, y en las celulas en interfase constituye el Corpúsculo de Barr
      - El X inactivo replica su ADN más tarde, en la fase S del ciclo celular, lo cual puede detectarse mediante un tipo de bandeo especifico llamado bandeo de replicación
      - La región del promotor de muchos genes del X inactivo está muy modificada por la adicion de un grupo metilo a la citosina, mediante la enzima ADN metiltransferasa, esta metilación del ADN contribuye a la formación de una cromatina inactiva
    - - El centro de inactivación del X está en la parte proximal de Xq en la banda Xq13
      - Este centro de inactivación contiene al gen XIST que parece ser un locus clave para la inactivación
      - XIST solo se expresa en el alelo del X inactivo y es silente en el X activo en celulas masculinas y femeninas
      - XIST codifica un ARN no codificante que permanece en el nucleo cerca del X inactivo como parte del complejo ARN XIST / corpusculo de Barr
    - - Los patrones no aleatorios de inactivación tienen un efecto de minimizar las consecuencias clinicas de los defectos cromosómicos
      - Una rotura puede puede causar una mutación en un gen del cromosoma X en el lugar de la translocación
    - - Una caracteristica del cromosoma X es su elevada frecuencia de mutaciones o mucrodeleciones que causan retraso mental ligado al X
  - - - Los paceintes son altos, delgados, piernas largas en relacion con el resto del cuerpo, con signos de hipogonadismo, testiculos pequeñosy caracteristicas sexuales secundarias infradesarrolladas
      - Son infertiles por fallos en el desarrollo de las celulas germinales y casi siempre son identificados por su infertilidad
      - Se produce por errores en la meiosis I paterna debido a los fallos de recombinación Xp/Yp en la región seudoautosómica, y en menor incidencia debido a fallos en la meiosis I materna, meiosis II materna o errores poscigóticos que producen mosaicismo
    - - El origen del error debe ser una no disyunción paterna en meiosis II que origina espermatozoides YY, o tambien como una no disyunción secuencial en la meiosis I y II
      - Son altos, con inteligencia normal, no son dismórficos, fertilidad puede ser normal, puede haber implicaciones en el comportamiento
    - - Presentan fertilidad, cambios puberales a una edad inapropiada, defgicit en inteligencia, problemas en el aprendizaje, comportamientos psicopatológicos y antisociales graves.
      - Son consecuencia de errores en la meiosis materna (meiosis I)
    - - Las anomalias tipicas incluyen estatura corta, disgenesia gonadal, fascies inusual, cuello palmeado, baja implantación posterior del cabello, torax ancho, anomalias renales y cardiovasculares
      - El 70% de los casos tienen el cromosoma X materno, es decir, que el error cromosómico es paterno
  - - - El gen DAX1 en Xp21 codifica un factor de transcripción sensible a dosis que desempeña un papel en la determinacion del sexo gonadal, lo que implica una interacción regulada con precisiones entre DAX1 y SRY
      - Un exceso de SRY origina formacion de testiculos, mientras que un esceso de DAX1, resultado de la duplicacion del gen, puede anular la función de SRY produciendose desarrollo de los ovarios
      - DISPLASIA CAMPOMÉLICA: debido a mutaciones en el gen SOX9 del cromosoma 17q es un transtorno autosómico dominante con malformaciones en el hueso y cartílago que suelen ser letales
    - - Presentan un cariotipo 46, XX con tejido ovarico normal pero con genitales externos ambiguos o masculinos. Se debe a una hiperplasia adrenal congénita, originado por defectos específicos de enzimas en la corteza suprarrenal necesarios para la biosintesis del colesterol que producen virilización de la niñas
      - Hay un exceso de producción de andrógenos que causa masculinización de los genitales externos, con agrandamiento de clítoris, y fusion de labios para formar una estructura parecida a un escroto.
    - - Las causas pueden ser: transtornos de la formación de los testículos durante el desarrollo embrionario, anomalias de las gonadotropinas, errores de la biosintesis y el metabolismo de la testosterona y las anomalias de las celulas diana de andrógenos
      - SINDROME DE INSENSIBILIDAD ANDROGÉNICA: hay secreción de andrógenos pero no hay respuesta a ellos en los organos debido a una ausencia de receptores androgénicos en el citoplasma de las celulas diana