EL PAPEL DE SRY EN LA DETERMINACIÓN DEL SEXO EN LOS MAMÍFEROS
Biología Molecular de la Determinación del Sexo
Cromosoma Y
Identificación de ZFY
Gen SRY
Identificación de SRY
Expresión SRY
Proteína SRY
Evidencia que SRY es TDF
Disgenesia gonadal 46,XY
Papel de SRY en la determinación del sexo humano
Mecanismo y su función
46,XX masculinidad y hermafroditismo verdadero
El cromosoma Y porta un gen que permite a la gónada indiferenciada diferenciarse en un testículo.
Los métodos no están conservados evolutivamente.
Cromosoma acrocéntrico pequeño de aproximadamente 59 Mb
Regiones
Drosophila melanogaster: se determina el género masculino frente al femenino. Relación entre cromosoma X y autosomas.
Aves: sistema ZZ/ZW. Las hembras son heterogaméticas y los machos son homogaméticas. Es contrario a los mamíferos.
Región específica del Y.
Región pseudoautosómica: parte distal del brazo corto del cromosoma Y (2,6 Mb). Casi 100% de homología con su región análoga en el cormosoma X.
TDF: en sujetos con discrepancias entre sexo cromosómico y su sexo fenotípico. Ubicado en el brazo distal.
Estudios encontraron un intervalo de 140 kb en el brazo corto del cromosoma Y que podría contener el locus TDF.
Marsupiales: determinación del sexo masculino basada en presencia de un cromosoma Y, tenían secuencias ZFY y ZFX en sus autosomas.
< 35 kb en Y
La determinación del sexo masculino condujo al aislamiento del gen Y de la región determinante del sexo (SRY) por clonación posicional.
Northern blot: demostró que la expresión de SRY en ratones ocurrió en la cresta gonadal. Es candidato a TDF
Se expresa en muchos tejidos embrionarios y adultos.
Extremo 3': se encuentra más cerca del límite pseudo-autosómico.SOX3: puede haber sido un gen ancestral de SRY
Transcripciones lineales (como cresta genital). Su promotor es diferente al de transcripciones circulares (testículo adulto) no traducidos.
Completa
Tiene ADN actividad de unión a secuencias específicas de ADN de doble cadena
Parcial
Desarrollo testicular parcial por lo que el feto puede producir cantidades variables de testosterona y MIS.
No existe tejido testicular ni producción de la sustancia inhibidora de Muller.
Se une al ADN en el surco menor del ADN
Las gónadas que no logran convertirse en los testículos se convierten en ovarios en el útero.
Tiene dominio HMG y puede actuar como un factor de transcripción
22 de 23 mutaciones descritas en estos sujetos con disgenesia gonadal 46,XY se encuentran dentro de la caja de HMG
Pero al carecer de un segundo cromosoma X, el ovario degenera en una gónada rayada similar a la que se encuentra en el Síndrome de Turner.
El gen Sry era suficiente para inducir la formación testicular en un ratón XX.
Presencia continua de estructuras müllerianas, ausencia de estructuras wolffianas y el desarrollo de los genitales externos femeninos.
Casi un tercio de los embriones transgénicos XX mostraron evidencia de desarrollo testicular a 14 dpc.
Mutaciones de Novo
Presentes en el padre y hermanos
La capacidad de doblar el ADN está separado de la capacidad de unirse al ADN.
Estudios demuestran que la disgenesia gonadal pura y parcial son parte del mismo continuo.
Penetrancia variable. La mutación que se encuentra fuera de la caja HMG es de 3' al Y
Se desarrollará una mezcla de Müller y estructuras wolffianas y genitales externos ambiguos.
El verdadero hermafroditismo
también puede ser parte de este espectro.
SRY puede funcionar como un factor de transcripción al doblar el ADN.
Presencia de testículos en ausencia de un citogenéticamente cromosoma Y detectable.
Ferguson Smith: un aumento del porcentaje de cromosomas X portadores de Y inactivado indica que tanto el tejido testicular como el ovárico pueden desarrollarse.
Mezcla de estructuras wolffianas y mullerianas, genitales externos ambiguos
Puede presentarse mosaicismo oculto o mutación en un gen corriente abajo del testículo
No se ha identificado gen diana para su acción. Aún está bajo estudios y se basa en hipótesis
La proteína puede reunir dos proteínas reguladoras que permiten la transcripción de los genes determinantes de los testículos o prevenir la transcripción de un regulador negativo de los testículos genes determinantes
SRY puede funcionar reprimiendo la síntesis de una proteína 'Z' (McElreavey)