Belum diketahui apa yang menyebabkan sindrom iritasi usus besar. Namun, gejala kondisi ini diduga terkait dengan gangguan di saluran pencernaan, termasuk gangguan pergerakan dan kontraksi otot, gangguan pada sistem saraf, peradangan, infeksi, dan perubahan keseimbangan bakteri di dalam usus.