É responsável por 1-2% da massa tumoral total. Como consequência da escassez dessa célula neoplásica, o estudo da etiopatogenia e da sua origem tem sido desafiador. Por muito tempo, a origem celular da célula de Reed-Sternberg foi controversa. Mas, recentemente, foi demonstrado que é derivada, na maioria das vezes, de linfócitos B.