Salì Luigi XII, il quale, nel 1499 scese in Italia con il suo esercito e imprigionò Ludovico il Moro. Occupò Milano e si diresse verso l'Italia meridionale. Si accordò con il re di Spagna, Ferdinando il Cattolico, che era già in possesso della Sicilia e della Sardegna, per dividersi l'Italia meridionale. Dopo un po' entrarono in guerra. Gli spagnoli ebbero la meglio, mentre i Francesi si dovettero accontentare del Ducato di Milano
Tra il quattrocento e il cinquecento il pontefice fu Alessandro VI Borgia, che voleva affidare incarichi ecclesiastici e pubblici ai propri familiari attraverso il nepotismo.
Quest’ultimi riuscirono a sconfiggerli. I francesi non mollarono e, nel 1515, con Francesco I riconquistarono il ducato di Milano.
Un anno dopo divenne re di Spagna Carlo d’Asburgo, che si fece eleggere imperatore del Sacro Romano Impero con il nome di Carlo V. Prese nelle sue mani il sacro romano impero che comprendeva la Spagna, i regni di Sicilia e di Napoli, l’Austria, i Paesi Bassi e la Franca Corte.
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