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Problema 4, Apresentação cruzada é um mecanismo onde as células…
Problema 4
Autovigilância tumoral: o sistema imunológico desempenha 3 papeis fundamentais na prevenção de tumores.
O primeiro trata-se do combate a neoplasias induzidas por vírus através da supressão ou eliminação viral.
O segundo é prevenir a neoformação eliminando agentes patógenos, o que ajuda a diminuir a inflamação ou o exagero dos seus efeitos e ainda por cima impede a formação de um ambiente propício ao surgimento de algum tumor por conta desta resposta inflamatória.
O terceiro é a capacidade de identificar e eliminar células tumorais por meio das células NK e linfócitos T CD8+, estes constituem uma vigilância imunológic
• Células NK: estas células são de extrema importância na vigilância imunológica. Estão presentes tanto na imunidade inata quanto na imunidade adquirida
As células NK representam a primeira linha de defesa na imunidade antitumoral e são capazes de induzir a lise de células que apresentem uma diminuição na expressão de MHC de classe I em sua superfície. Este é um artifício bastante encontrado em células tumorais como mecanismo de escape. A diminuição de moléculas de MHC I na superfície evita que células sejam reconhecidas e lisadas por linfócitos T CD8+ específicos.
Neste contexto, a função das células NK se torna primordial no combate à carcinogênese. O reconhecimento das células tumorais ocorre por meio de uma série de receptores específicos. Uma vez ativadas, as células NK liberam diversas citocinas, principalmente IFN-γ, e perforinas que induzem a formação de poros nas células tumorais em um processo de citotoxicidade muito semelhante ao desempenhado por linfócitos T CD8+.
Linfócitos T CD8+: Estas células são responsáveis pelo reconhecimento de antígenos na superfície de células tumorais induzidas por infecção viral ou por agente químico. O reconhecimento dos antígenos tumorais pode acontecer ainda por um processo alternativo, conhecido como apresentação cruzada. Neste evento, células tumorais são ingeridas por fagócitos e seus antígenos podem ser deslocados do fagossoma para o citoplasma, onde serão processados e apresentados para linfócitos T CD8+ por meio de moléculas de MHC de classe I.
Este processo de fagocitose é o caminho natural para ativação de linfócitos T CD4+ por meio da apresentação de peptídeos tumorais por moléculas de MHC de classe II. Após o reconhecimento, os linfócitos são ativados e iniciam um processo de proliferação e diferenciação celular, originando linfócitos T CD8+ efetores capazes de induzir a lise das células-alvo.
O contato com a célula tumoral induz os linfócitos T CD 8+ a liberarem grânulos citoplasmáticos contendo perforinas e granzimas. As perforinas induzem a formação de poros nas células-alvo, permitindo a entrada das granzimas que induzem apoptose por meio da ativação de caspases. Outro mecanismo de indução de apoptose das células tumorais pelos linfócitos T CD8+ é a expressão do ligante de Fas (Fas-L) na superfície destes linfócitos, que lleva à transdução de sinais intracitoplasmáticos para a ativação de caspases
Escape da vigilância imunológica: as vezes por uma reatividade imune prejudicada, algumas células tumorais acabam escapando da destruição. Os mecanismos para esse escape são diversos:
os tumores podem apresentar neo-antígenos que são imunogênicos ou eles falham na expressão de moléculas necessárias para estimulação de linfócitos T;
também podem haver casos em que células tumorais podem expressar de maneira fraca o MHC, impossibilitando o reconhecimento dessas células;
uma outra razão para a falha da vigilância pode ser a baixa quantidade de antígeno para estimular o sistema imune (tolerância a baixa dose) ou, devido a alta taxa de proliferação de células malignas o sistema imune fica rapidamente sobrecarregado (tolerância a alta dose);
em outras situações esses tumores podem produzir substâncias imunossupressoras ou até mesmo induzir a ação dos linfócitos T reg
As células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs do inglês Antigen Presenting Cells) são células do sistema imunológico que são especializadas em capturar antígenos microbianos e outros antígenos, apresentá-los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulem a proliferação e diferenciação desses linfócitos.
Os tipos principais das APCs profissionais são células dendríticas (DC), macrófagos e células B.
As células dendríticas possuem capacidade de fagocitose e estão distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das mucosas e no parênquima (parte funcional) de alguns órgãos. Na pele, agem como CAA, capturando e antígenodeslocando-se até os linfonodos, onde podem ativar linfócitos T.
As células dendríticas foliculares são de linhagem diferente, pois não expressam moléculas do MHC da classe II e, por isso, não apresentam antígeno para as células Th. Elas não são fagocíticas; A sua função é capturar antígenos unidos a anticorpos ou produtos do complemento e assim apresenta-los em sua superfície para que os linfócitos B façam o reconhecimento. Tal processo além de ajudar na ativação da resposta imune também auxilia na seleção de linfócitos B ativados.
Linfócitos B: expressam receptores diversificados são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Elas reconhecem antígenos extracelulares e se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos (imunidade humoral) ou em células de memória
Sua função como apresentadora de antígeno é apresentar antígenos para as células T auxiliares nos gânglios linfáticos e no baço, o que é uma etapa chave na cooperação de células T auxiliares com células B na resposta imune humoral aos antígenos proteicos.
Macrófagos: irão apresentar antígenos aos linfócitos T auxiliares nos sítios de infecção, assim irão levar a ativação dessas células e produção de moléculas que irão ativar mais macrófagos.
Os macrófagos fazem parte do sistema fagocitário mononuclear, ou seja, sua função primária é a fagocitose e desempenhar funções que ativem tanto a imunidade inata quanto a adquirida.
Else tambem ajudam no processo de limpeza fazendo a fagocitose de células mortas do hospedeiro e estimulam a produção de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular (fibrose) para reparo de tecidos lesionados.
Os antígenos intracelulares (p. ex., vírus) podem ser processados e apresentados às células T CD8 citotóxicas por qualquer célula nucleada do organismo, visto que todas as células nucleadas expressam moléculas MHC classe I.
Os antígenos extracelulares (p. ex., de muitas bactérias) precisam ser processados em peptídeos e formar complexos com as moléculas de superfície do MHC de classe II nas células apresentadoras de antígenos “profissionais” (especializadas em apresentar antígenos para linfócitos T) para serem reconhecidos pelos linfócitos T CD4 (Th) auxiliares.
Em suma, as APCs são responsáveis por ligar a imunidade inata à imunidade adquirida, sendo participantes de ambos os sistemas.
Tolerância imunológica é a falta de resposta a um antígeno mesmo que tenha ocorrida uma apresentação prévia ao mesmo. Enquanto a forma mais importante de tolerância é não reatividade a antígenos próprios, é possível induzir tolerância a antígenos não próprios. Sendo assim, os antígenos são classificados em dois tipos:
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Tolerógenos: ou antígenos tolerogênicos, são aqueles que induzem a tolerância;
A auto tolerância é fundamental para o funcionamento normal do sistema imune. Uma falha nesse mecanismo, isto é, se os antígenos próprios não forem “ignorados” ocorrerá a autoimunidade que por sua vez leva a doenças autoimunes.
Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque linfócitos responsáveis por reconhecer autoantígenos são eliminados ou inativados. O surgimento de linfócitos T ou B autorreativos pode surgir por conta da grande variedade dos receptores dos linfócitos, pois pode ocorrer de alguns receptores serem compatíveis com moléculas próprias.
Órgãos linfoides geradores como medula óssea e timo são responsáveis por manter esse mecanismo de tolerância. Nesses locais o mecanismo de tolerância se dá da seguinte forma:
Tolerância central na célula T: durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com grande avidez são deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4+ transformam-se em células T regulatórias.
Tolerância central na célula B: linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam sua especificidade, sofrem anergia (em casos de linfócitos pouco avidoz) ou são deletados.
Entretanto, em algumas situações essa “filtragem” é falha e alguns linfócitos maduros autorreativos acabam chegando aos órgãos linfáticos secundários (baço, linfonodo). Nesses órgãos periféricos o mecanismo de tolerância é o seguinte:
Tolerância periférica na célula T: os mecanismos de tolerância periférica são: anergia (não responsividade funcional), supressão pelas células T regulatórias, deleção (morte celular).
Tolerância periférica na célula B: linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas podem ser considerados funcionalmente não responsivos ou podem morrer por apoptose.
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Autoimunidade pode ser definida como distúrbio dos mecanismos responsáveis pela auto-tolerância e indução de uma resposta imune contra componentes do próprio. Tal resposta imune pode nem sempre ser prejudicial (ex. anticorpos anti-idiotipos). Entretanto, em numerosas doenças autoimunes é bem aceito que produtos do sistema imune causam danos ao próprio.
As doenças autoimunes podem ser classificadas em órgão-específicas ou sistêmicas, dependendo da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos por linfócitos autorreativos.
Em casos em que o antígeno próprio se encontra circulante temos a doença autoimune sistêmica, caso do Lúpus eritematoso. Entretanto, se o antígeno próprio é restrito a um tipo de tecido temos a doença autoimune órgão-específica, caso do Diabetes tipo
Outro tipo de classificação é relacionado ao tipo de resposta imune. Podendo ser humoral – os anticorpos atuam desencadeando a doença imune. Ex.: doença de Graves; ou celular – os linfócitos T autorreativos desencadeiam a doença autoimune. Ex.: diabetes mellitus do tipo I.
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Apresentação cruzada é um mecanismo onde as células dendríticas (DCs) podem adquirir, processar e apresentar antígenos exógenos à células T CD8+ através do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I.
Células dendríticas plasmocitoides: é um tipo de subpopulação. São reconhecedoras precoce de infecções virais. Elas reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelulares e produzem proteínas solúveis (interferons tipo I), que são potentes ao combate viral.
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Fatores como suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais (infecções e lesão no tecido) são contribuintes para que a autoimunidade seja desenvolvida.
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Essas funções irão depender do tipo de estímulo (citocinas) que eles irão receber: ativação clássica (resposta imune), ativação alternativa (reparos teciduais)
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