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MELANOMA - Coggle Diagram

- - - - O sequenciamento genômico dos melanoma demonstrou uma taxa muito elevada de mutações pontuais, que levam a confirmação dos efeitos nocivos da radiação UV sobre o DNA.
        
        Variantes genéticas hereditárias ligadas a um risco moderadamente aumentado de melanoma em populações de pele clara agem diminuindo a produção de melanina na pele, assim, presumivelmente, aumentando os danos que a exposição ao sol provoca nos melanócitos.
  - - - Mutações que alteram genes de controle do ciclo celular.
        
        O gene CDKN2A é mutado em aproximadamente 40% das linhagens no melanoma familiar autossômico dominante. O CDKN2A é um locus complexo que codifica três genes supressores tumorais diferentes, p15/INK4b, p16/INK4a e p14/ARF. Destes, a perda de p16/INK4a está claramente envolvida com o melanoma humano, e evidências experimentais também sustentam fortemente um papel para a perda de p14/ARF.
        
        A p16/INK4a inibe a cinase dependente da ciclina 4 (CDK4) e a cinase dependente de ciclina 6 (CDK6), reforçando, assim, a capacidade do gene supressor tumoral RB de bloquear as células na fase G1 do ciclo celular. Em contrapartida, p14/ARF aumenta a atividade supressora tumoral do p53 por inibição de MDM2, uma oncoproteína que estimula a degradação da proteína p53.
        
        O efeito global de todas essas alterações é o mesmo: proliferação melanocítica aumentada e escape da senescência celular induzida pelo oncogene.
        
        Mutações que ativam as vias de sinalização estimuladoras do crescimento.
        
        O segundo grupo mais comum de lesões moleculares no melanoma esporádico resulta no aumento aberrante da sinalização de RAS e PI3K/AK, vias que promovem o crescimento e a sobrevida celular.
        
        Mutações ativadoras no gene BRAF, que codifica uma cinase serina/treonina que regula positivamente o RAS, são observadas em 40% a 50% dos melanomas, enquanto mutações ativadoras no gene NRAS (que regula positivamente BRAF) ocorrem em 15% a 20% dos demais tumores. Melanomas com mutações no gene BRAF também mostram muitas vezes perda do gene supressor tumoral PTEN, que conduz à ativação aumentada da via PI3K/AKT.