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Trombofilia - Coggle Diagram
Trombofilia
Trombofilia Hereditária
Definição
Tendência genética para desenvolver trombose
Arterial ou venosa
Dano ao endotélio vascular, estase sanguínea e tendência a hipercoagulabilidade
Arterial = fatores de risco
Tabagismo
Venoso= Estase
Obstrução da circulação por coágulo formado localmente (trombo) ou liberado de um trombo formado em outro local no corpo (êmbolo)
Epidemiologia
Ligada mais frequente trombose venosa
50% dos casos de TEV idiopático estão associados a fatores genéticos identificáveis
O risco individual resulta da interação de vários fatores, dentre os quais os fatores genéticos, a idade do indivíduo, sexo e a gravidade do evento
Teste genético sendo limitado
Fatores de risco
TEV é multicausal
Diretamente ligado proporcionalmente aos fatores de risco
Segundo episódio 30% em 8 anos
Quadro clínico
TEV, trombose em locais atípicos,
purpura fulminans neonatal ou necrose de pele induzida por cumarínico
Dor edema, aumenta da consistência muscular e eritema
Diagnóstico
Clínica
purpura fulminans neonatal ou necrose de pele induzida por cumarínico
TEV idiopático em menores de 40 anos
Avaliação Laboratorial
Hemograma, testes de triagem da coagulação como tempo de protrombina, Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (TTPa), tempo de trombina, função renal e hepátic
Quando recomendado, para a propedêutica das TH, devem ser realizados testes funcionais para AT e PC, teste antigênico para PS livre, pesquisa de RPCa (e se positiva, análise genética para FV Leiden) e análise genética da mutação da PT G20210A
Dosagens de AT, PC e PS
3 meses depois do evento e 4 semanas depois da terapia anticoagulante
Fisiopatologia
Quantitativa
Mudança no RNA m
Qualitativa
Substituição do aminoácido para a participação da proteína
Ganho ou perda de função
Mutações com “ganho de função” tendem a ocorrer mais frequentemente e associam-se a um menor risco para TEV, tais como a mutação do gene da Protrombina (PT) G20210A.
Classificação
Deficiências dos anticoagulantes naturais: proteína C, proteína S e antitrombina
Antitrombina
inibe os fatores II ativado (a), IXa, Xa, XIa e XIIa através da formação de complexo
Caráter dominante autossômico
A deficiência de AT pode ser também de causa adquirida devido à doença hepática, uso de heparina, Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) e síndrome nefrótica
Proteína C e S
A PCa inativa os cofatores Va e VIIIa inibindo, assim, a geração de trombina.
A PS é um cofator para a PC ativada na inativação desses fatores.
A deficiência de PC pode ser adquirida, sendo, neste caso, ocasionada por doença hepática, uso de cumarínicos, CIVD e autoanticorpos contra PC
As causas de deficiência adquirida de PS incluem o uso de medicamentos, tais como cumarínicos, estrógenos, L-asparaginase, e outras condições, tais como doença hepática, síndrome nefrótica, gravidez, CIVD e LES
PS tipo 1 - Quantitativo PS tipo 2 - Qualitatido
Resistência à proteína C ativada e fator V Leiden
Causa mais comum em países de hemisfério norte
Etnia nórdica, e rara em japoneses
A variação genética aumenta a chances de trombose
O fator V Leiden (FVL) resulta de uma mutação pontual no gene F5 , que codifica a proteína fator V na cascata de coagulação.
O FVL torna o fator V (tanto a forma ativada quanto a inativa) insensível às ações da proteína C ativada (aPC), um anticoagulante natural
Maior risco de tromboembolismo venoso (TEV)
Outras causa de resistência a proteína C reativa
Dentre os fatores genéticos, destacam-se as mutações em outras regiões do FV, tais como FV Cambridge (Arg306Thr), haplótipo HR2 e a mutação Arg485Lys
Mutação no gene da protrombina
O segundo fator mais prevalente de TH é a mutação puntiforme (G20210A) na região terminal, não traduzida do gene da PT, que leva a níveis plasmáticos aumentados dessa proteína
6% dos pacientes com TEV
Baixo risco trombótico comparadas com outras trombofilias
Níveis plasmáticos elevados de proteínas de coagulação
O aumento dos níveis plasmáticos de várias proteínas da coagulação, tais como fibrinogênio, fator VII e fator VIII, se relaciona a um risco aumentado de TEV
Na maioria dos laboratórios, somente a dosagem de fator VIII é incluída na propedêutica de TH
Disfibrinogenemia hereditária associa-se à trombose arterial e venosa em até 20% dos casos
Em mulheres acometidas, existe uma incidência aumentada de problemas relacionados à gravidez, tais como trombose no pós-parto e aborto espontâneo.
Tratamento
Evento agudo
Heparina
Purpura fulminans
transfusão de crioprecipitado, plasma fresco congelado, e warfarina em dosagem suficiente para que se mantenha o RNI entre 3,5 e 4,5
Profilaxia primária
Investigação, caso seja assintomático, somente aconselha
Aconselhamento para indicar o risco e quando usar medicações
Profilaxia secundária
Teve a doença e evita novos eventos trombóticos
A profilaxia secundária para TEV em pacientes com TH é realizada através da administração de cumarínicos, mais frequentemente a warfarina, para manter o RNI entre 2 e 3.
Trombofilia Adaptativa: Síndrome Antifosfolípide
Definição
Fatores de risco associado a eventos trombóticos
Essas condições clínicas incluem a síndrome antifosfolípide, malignidade e outras doenças clonais, estado pós-operatório, determinadas doenças reumatológicas, gestação e tratamento hormonal estrogênico, presença de cateter venoso central e emprego de alguns agentes terapêuticos.
Epidemiologia
Na população geral, 20% dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico e idade inferior a 50 anos têm anticorpos antifosfolípides positivos.
Pacientes com mais de 70 anos e acidente vascular cerebral apresentam menor probabilidade de ter anticorpos antifosfolípides em relação aos pacientes jovens.
Com relação às complicações gestacionais, aproximadamente 10 a 15% das mulheres com perdas gestacionais recorrentes têm o diagnóstico de SAF.
Fisiopatologia
Existem fortes evidências, obtidas a partir de modelos animais de trombose e ativação de células endoteliais, mostrando que os anticorpos antifosfolípides são patogênicos. Vários mecanismos foram propostos para explicar a ação desses anticorpos:
inibição da proteína C ativada;
ligação às plaquetas e promoção da sua ativação;
interação com as células endoteliais, que passam a expressar moléculas de adesão, com ligação de monócitos, resultando na expressão do fator tecidual e um estado procoagulante; d) inibição da atividade da antitrombina;
ativação da via do complemento, com geração de produtos de degradação que levam a um estado de inflamação e trombose,
ligação a várias proteases relacionadas com a coagulação e fibrinólise, resultando no retardo da inativação dos fatores procoagulantes e remoção dos coágulos
Anticorpos atacam trofoblastos gerando insuficiência plaquetária
anticoagulante ou inibidor lúpico, os anticorpos anticardiolipina e os anticorpos anti-β2 glicoproteína I
Quadro clínico
Eventos trombóticos arteriais ou venosos, em diferentes leitos vasculares
Mais frequente venoso
Complicações gestacionais: expressas como perdas fetais recorrentes no primeiro trimestre, ou óbitos fetais no segundo ou terceiro trimestre, ou ainda pré-eclampsia grave com parto prematuro antes da 34a semana gestacional
Definida como pelo menos três perdas gestacionais consecutivas antes do meio do segundo trimestre, porém mais frequentemente antes da 10a semana gestacional
Os anticorpos antifosfolípides estão associados com doença valvular cardíaca, com acometimento mais comum da valva mitral
Livedo reticular - Marcador de risco
Diagnóstico
Critérios de Sidney
Critérios clínicos
Trombose vascular
Um ou mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos, em qualquer tecido ou órgão. A trombose deve ser confirmada por critério objetivo validado (isto é, achados inequívocos de estudos de imagem apropriados ou histopatologia).
Para confirmação histopatológica, a trombose deveria estar presente sem evidências significantes de inflamação da parede vascular
Morbidade gestacional
a. um ou mais óbitos não explicados de feto morfologicamente normal com 10 ou mais semanas de gestação, com feto normal documentado ao ultrassom ou por exame direto do feto, ou
b. um ou mais partos prematuros de neonato morfologicamente normal com 34 semanas ou menos de gestação devido a: (i) eclampsia ou pré-eclampsia grave, definida de acordo com os critérios-padrões, ou (ii) características reconhecidas deinsuficiência placentária, ou
c. três ou mais abortamentos espontâneos consecutivos antes da 10ª semana de gestação, com exclusão de anormalidades anatômicas e hormonais maternas e exclusão de causas cromossômicas maternas ou paternas
Laboratorial
Anticoagulante lúpico presente no plasma, em duas ou mais ocasiões com intervalo de pelo menos 12 semanas, demonstrado de acordo com as normatizações da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (Subcomitê Científico de Anticoagulante Lúpico/Anticorpos Dependentes de Fosfolípides).
Anticorpos anticardiolipina isotipo IgG e/ou IgM no soro ou plasma, presente em títulos médio ou alto (isto é, > 40 GPL ou MPL, ou > do 99o percentil), em duas ou mais ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo entre elas, quantificados por meio de teste ELISA padronizado.
Anticorpos anti-β2 glicoproteína I, isotipo IgG e/ou IgM no soro ou plasma (título > do 99o percentil), em duas ou mais ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo entre elas, quantificados por meio de teste ELISA padronizado, de acordo com os procedimentos recomendados.
Tratamento
Vários fatores devem ser considerados no paciente com tromboembolismo venoso e SAF:
a) presença associada de outros fatores de risco trombótico
b) intensidade ótima do tratamento anticoagulante,
c) duração do tratamento anticoagulante
Pacientes com diagnóstico definitivo de SAF e um primeiro evento trombótico venoso, recomenda-se tratamento anticoagulante oral com INR alvo entre 2 e 3
Antiplaquetário
Trombose recorrente com uso de anticoagulante
Filtro de veia cava
SAF trombótica
Anticoagulante indefinidamente
SAF gestacional
AAS 6mg e Enoxparina profilática
SAF secundária
Mais Hidroxicloroquina
Medicamentos
Antiagregantes plaquetário
ASS
Inibição da COX, e inibi tromboxano A2
Efeitos colaterais: Efeitos gastrointestinais, úlceras pepticas
Inibidos da fosfodiosterase
Antagonista de vitamina K
Cumarínicos Varfarina
Mecanismo de ação
interfere com a síntese das proteínas da coagulação dependentes desta vitamina, inclusive protrombina (fator II) e fatores VII, IX e X
redução dos níveis funcionais do fator X e da protrombina, fatores da coagulação que possuem meias-vidas de 24 e 72 h
Efeito colateral
A varfarina atravessa a placenta e pode causar anomalias fetais
Rara necrose cutânea
Gravidez, somente usar no segundo trimestre
Sangramento em pelo menos metade das complicações hemorrágicas associadas à varfarina ocorre quando o INR está acima da faixa terapêutica
Heparina
Parenteral
Mecanismo de ação
atividade anticoagulante por ativação da antitrombina
Efeito colateral
Sangramento, trombocitopenia e osteoporose
Antídoto
HBPM
Fator X
Heparina
Sulfato de protamina
Novos
Rivaroxabana e apixabana
São inibidores de fator Xa.
São usados na prevenção de embolismo cerebral e sistêmico em pacientes com fibrilação atrial não valvular e na prevenção e no tratamento de DVT e PE.
uma vez ao dia, na dose de 20 mg, e apixabana duas vezes ao dia, na dose de 5 mg
Reação adversa:
Sangramento prolongado ou volumoso
Fraqueza anormal, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço sem explicação, dificuldade de respiração, choque inexplicável e dor no peito (angina pectoris)
Dabigatrana
Inibidor da trombina
dose fixa oral, sem monitoração nem re- ajuste de dose: em pacientes < 75 anos com fibrilação atrial, 150 mg duas vezes ao dia
prevenção de embolismo cerebral e sistêmico em pacientes com fibrilação atrial não valvular
Trombofilia Adquirida: Câncer
Epidemiologia/Fatores de risco
Presente em 20% dos pacientes
Câncer de pâncreas, estômago, útero, rins, pulmão, primário de cérebro e malignidades hematológicas estão associados às maiores taxas de TEV
O tratamento quimioterápico associa-se a aumento do risco trombótico de 2 a 6 vezes, observando-se progressivo aumento da incidência de TEV com a quimioterapia
TEV maior complicação do câncer
Fisiopatologia
Mecanismos pro-trombóticos
a) resposta do hospedeiro ao câncer, incluindo as reações de fase aguda produção de paraproteínas, inflamação, necrose e alterações hemodinâmicas;
b) efeitos do tratamento radio- e quimioterápico
c) mecanismos estimulantes da formação do coágulo que são específicos e únicos das células tumorais
O fator tecidual é expresso constitucionalmente pela célula maligna e ao se ligar ao fator VIIa promoverá a ativação proteolítica dos fatores X e IX.
As células tumorais podem expressar todas as proteínas que regulam o sistema fibrinolítico, como ativador do plasminogênio tipo urocinase (u-PA), ativador do plasminogênio tipo tecidual (t-PA), inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) e tipo 2 (PAI-2) e receptor do ativador do plasminogênio.
As células tumorais produzem e secretam várias citoquinas, como TNFα, interleucina-1β e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)
Quadro clínico
Síndrome da veia cava superior,
TEP, tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau), endocardite trombótica não bacteriana com embolia arterial ou trombose na presença de CIVD crônica
Tratamento
Feito o diagnóstico do
episódio vaso-oclusivo e ter a duração mínima de 6 meses
administração de doses terapêuticas de heparina não fracionada
heparina de baixo peso molecular em doses ajustadas para o peso (dalteparina 200 U/kg 1 vez ao dia ou enoxaparina 100 U/kg 2 vezes ao dia