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Diabetes y riñón, Diabetes Mellitus: Aumento de las concentraciones de…
Diabetes y riñón
Epidemiología: DM primera causa de enfermedad renal terminal.
- DM I y II: grado de afectación renal similar.
- Tabaquismo y colesterol sanguíneo elevado: factores predisponentes para el desarrollo de nefropatía diabética en DM tipo II.
Biopatología
Hiperglucemia: principal factor para el desarrollo de la nefropatía diabética:
- Aumenta la generación de especies reactivas de O2
- Depleciona la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida (fosfato)
- Activa la vía de los polioles
- Alteraciones de la vía de hexosaminas
- Provoca glicación no enzimática de las proteínas
Hemodinámica: hiperfiltración mediado por una relajación proporcionalmente mayor de la arteriola aferente que la deferente. Y en una DM mal tratada se suma un aumento en la superficie capilar del glomérulo.
- Aumenta el flujo sanguíneo glomerular y eleva la presión capilar glomerular.
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Manifestaciones clínicas
Evolución natural: la minoría de casos de DM I la padecen, pero se ejemplifica mejor en esta población. Fig. 124-1
Estadio I: poco después de las manifestaciones clínicas, el flujo sanguíneo renal y la FG aumentan hasta un 50%. Glomérulos y túbulos renales se hipertrofian.
- No se observa microalbuminuria, solo por estrés, ejercicio físico, una enfermedad intercurrente o mal control de la glicemia.
Estadio II: o latente. Microalbuminuria persistente de al menos 30mg/24hrs (después de 10 años)
- Histología renal: engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular, junto con una expansión de la matriz mesangial.
- FG: normal o elevada.
Estadio III: o franca. A quienes se detecta microalbuminuria persistente progresa a una nefropatía franca (en 5-7 años).
- Proteinuria franca: >500 mg de proteínas totales por 24 hrs
- Macroalbuminuria: >200 mg/24 hrs
- FG calculada esta por debajo de lo normal para la edad-
- P/A: se eleva en DM I y suele ser difícil de tratar en DM II
- Bx: glomeruloesclerosis difusa o nodular (lesión Kimmelstiel-Wilson) patognomónica de la enfermedad. Otra es la hialinosis de las arteriolas aferentes y eferentes.
Estadio IV: o nefropatía diabética avanzada. Deterioro constante de la función renal y progresar a una enfermedad renal terminal.
- Proteinuria intensa: o de rango nefrótico (>3.5 g/24 hrs)
- Hipertensión sistémica
- Sin rastro de lesiones inflamatorias glomerulares o tubulointersticiales
Otras complicaciones:
- Frecuente la acidosis metabólica tipo IV (hipoaldosteronémica e hipotteninémica) con hiperpotasemia en DM e IR leve-moderada.
- Vigilar por hiperpotasemia grave: respuesta a una depleción de volumen o uso de fármacos que interfieran en el sistema renina-angiotensina.
- Mayor incidencia de infecciones bacterianas y micosis: riesgo de pielonefritis y formación de abscesos intrarrenales y periféricos.
- Estenosis unilateral y bilateral de la arteria renal: más frecuente en DM II.
- Sospecharse en hipertensión refractaria o elevación de creatinina al empezar IECAs o un antagonista del receptor AT1.
- Otras: necrosis papilar o tubular aguda, uropatía obstructiva, azoemia prerrenal.
Diagnóstico: en DM I se desarrolla nefropatia (proteinuria significativa) a los 17+/- 6 años del comienzo de la DM .Criterios principales:
- Proteinuria en un periodo determinado
- Retinopatía
- Ausencia de otras causas de síndrome nefrótico o insuficiencia renal.
:warning: Realizar cribado de microalbuminura cada 5 (DM I) a 1 (DMII) año
Prevención y tratamiento:
- Buen control glicémico: en DM I durante al menos 20 años, pero no elimina el riesgo por completo.
- Control de la P/A: control moderado con presiones sistólicas entre 130-140 mmHg.
- Estadios II y II: por la función renal disminuida, los hipoglucemiantes orales están contraindicados.
- Sulfonilureas: contraindicado FGc 45 Ml/min.
- Metformina: riesgo de acidosis láctica en pacientes con creatinina sérica de 1.7 mg/dl.
- Insulina: al disminuir la FG, la necesidades de insulina pueden disminuir (menos degradación y eliminación renal).
- Fármacos recomendados: los que interfieren en el sistema renina- angiotensina (IECAs y ARA)- Sin embargo, el tratamiento combinado esta contraindicado (mayor incidencia de efectos 2rios)
- Controlar niveles séricos de K+ y creatinina por riesgo de acidosis tubular renal tipo IV y estenosis de la arteria renal.
- Si no se controla: añadir diuréticos u otros (antagonistas adrenérgicos beta cardioselectivos, antagonistas alfa-adrenérgicos y antagonistas de Ca+ no dihidopirídicos)
- Antagonistas de Ca+ no dihidopirídicos: inducen vasodilatación selectiva de la arteriola aferente. Reservado cuando otros fármacos han fracasado.
- Abandono de tabaco.
Estatinas: en pacientes que tienen hiperlipidemia.
- Dieta: restringir las proteínas a 0.8 g/kg de peso ideal.
Tratamiento de depuración: 80% de los pacientes con nefropatía terminal reciben diálisis (hemodiálisis)
- Estadio III: llevar control con nefrólogo para planear una modalidad de diálisis (FG 10 mL/min), aunque puede ser necesaria hacerla antes en DM con HT dependiente de volumen o hiperpotasemias no controlables. También cuando la uremia y la gastroparesia condiciona una desnutrición.
Diabetes Mellitus: Aumento de las concentraciones de glucosa en la sangre. La deficiencia de insulina es la principal responsable del trastorno en la homeostasis de los combustibles del organismo, mientras que la hiperglicemia es significativa en las complicaciones de la enfermedad
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Biopatología: Figura 229-1
- La insulina se sintetiza en los ribosomas del RER (retículo endoplásmico rugoso) de las células beta de los islotes pancreáticos
- Se convierte en proinsulina que se transporta al aparato de Golgi para empaquetarse en gránulos de secreción.
- La proinsulina se rompe junto con el péptido C en gránulos de secreción.
- La estimulación de la secreción esta determinada por la liberación del contenido granular hacia la vena porta.
- El elevado % de insulina se une al receptor hepático y se metaboliza. El péptido C tiene menos tendencia a metabolizarse en el hígado y refleja mejor secreción de insulina.
Principal regulador: la glucosa. Figura 229-2
- Las células beta captan la glucosa por medio del GLUT2 y la fosforilan a glucosa-6-fosfato por medio de una glucocinasa.
- La glucocisana es un sensor de glucosa.
- Condiciona un aumento de ATP intracelular.
- Determina: el cierra de los canales de K+ dependientes de ATP en la membrana de las células beta, despolarización de la membrana y la entrada de Ca+, migración de los gránulos de secreción de insulina y su fusión a la membrana celular, y la liberación de la insulina.
La secreción de insulina es proporcional a la cnc de glucosa en sangre y su modo de entrada
- Glucosa PO vrs IV: las cnc de insulina son mas altas en la primera porque se produce la liberación simultánea de las incretinas de origen intestinal.
- Glucosa IV: se produce un pico de secreción de insulina que dura poco tiempo (1ra fase). Si se mantiene la cnc de glucosa, la secreción de insulina se mantiene (2da fase)
- "Indicador fisiopatológico mas precoz del defecto de la función de las células beta puede ser la pérdida de la secreción de la 1era fase de insulina"
Acción de la insulina: efectos complejos y coordinados sobre el metabolismo de los CHO's, proteínas y lípidos, medido por su interacción con el receptor de insulina. Tabla 229-5
- La transmisión de la señal a través del sustrato 1 del receptor de la insulina y la fosfatidilinositol 3 cinasa es clave para el transporte de glucosa estimulado por la insulina, por la translocación del transportador de la glucosa GLUT4.
- Es responsable de los efectos vasodilatadores de la insulina.
- Los defecto de esta via son causa importante de la resistencia a la insulina.
Período posprandial: la cnc de glucosa estimula la secreción de insulina y suprime la liberación de glucagón.
- Aumenta la síntesis de glucógeno hepático e inhibe la liberación de glucosa del hígado.
- Se estimula la captación de glucosa por el músculo esquelético (proteínas) y tejido adiposo (triglicéridos)
- Hiperglicemia posprandial: insulina inadecuada en saciedad, dificulta la captación de glucosa periférica (en músculo periférico).
Ayunas: se inhibe la liberación de insulina y aumenta la glucogenólisis y la glucogenia.
- Deficiencia absoluta o relativa de insulina: permite una producción no controlada de glucosa hepática (hiperglucemia en ayunas)
Diabetes tipo I
Epidemiología: suele aparecer en la infancia y sobre todo cerca de la pubertad, aun que se puede manifestar a cualquier edad.
- El incremento de la incidencia sugiere una importante participación ambiental.
- El inicio precoz se asocia a un elevado riesgo familiar.
- Un bajo peso al nacer puede acelerar la aparición.
Biopatología:
- Genes: los genes HLA (en el brazo corto del cromosoma 6) son responsables del 50% de la susceptibilidad genética.
- Anticuerpos y antígenos: la destrucción de las células beta esta mediada por diferentes citoquinas o por la actividad directa de los linfocitos T (CD4 y CD8), macrófagos y linfocitos B.
- Virus: las epidemias de sarampión, rubéola e infección por el virus de Coxsackie se han asociado a un incremento de la frecuencia de esta enfermedad.
- Las lesiones de las células beta mediadas por virus desencadenan una respuesta autoinmunitaria en individuos con predisposición genética.
Manifestaciones clínicas: en el momento del diagnóstico 10-20% de la masa original de células beta sigue siendo funcional. Figura 229-4
- Típico: hiperglucemia sintomática (poliuria, polidipsia, perdida de peso y fatiga) en niños o adultos jóvenes sanos.
- Cetoacidosis diabética: en minoría de casos.
- Diagnóstico: mediante la clínica.
- Fase de luna de miel: mejora transitoria de la función de las células-beta y que refleja que se produce una destrucción grave, sin ser total. Sucede cuando se inicia el tratamiento con insulina y se estabiliza las concentraciones de glucosa plasmática. En semanas a meses pueden haber hiperglucemias leves y fáciles de controlar.
- Diabetes autoinmunitaria latente en adultos: mas indolente, glicemias mas controladas. La disminución de la masa de las células-beta se produce a una velocidad menor.
Tratamiento: conseguir la sustitución de la insulina fisiológica para reproducir la relación norma de glucosa plasmática/secreción de insulina.
Con insulina: Todos estos casos necesitan insulina para sobrevivir. Considerar las necesidades basales de insulina como la insulina que se necesita para el aporte de alimentos que se asocia a la ingesta. Tabla 229-6
- Los mas empleados: son los análogos a la insulina humana para cambiar la farmacocinética y conseguir acelerar o retrasar la absorción.
Basal y prandial: de actividad prolongada y de acción mas corta en el momento de las comidas.
- Típico: la mitad se administra en insulina basal (0.3-1 unidades/Kg/día) y el resto en emboladas antes de comer (prandiales). INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO.
- Insulina prandial: 1 unidad/10-25 g de CHO's mas factor de corrección de 1 unidad para reducir la cnc glucosa plasmática en 20-50 mg/dl.
Bomba de infusión: administra insulina SC continua tanto un análogo de la insulina de acción corta como una infusión basal (las emboladas preprandiales).
- Se cambia cada 2-3 días para prevenir inflamación y fibrosis loca.
- Fenómeno del amanecer: aumento de las concentraciones de glucosa en sangre en las primeras horas de la mañana por el aumento de la secreción de hormona de crecimiento. La bomba se puede programar.
Difícil de cumplir: tratamiento con combinaciones de insulina "bifásicas" premezcladas (NPH+insulina regular BID)
- Bueno para un inicio, no suele ser óptimo por su falta de flexibilidad y aumento de riesgo de hipoglicemia.
Dieta y forma de vida: estimar de forma exacta el contenidos de CHO's de los alimentos para administrar las dosis de insulina prandial adecuada.
- Medir la constancia en los CHO's o contar los CHO's: para la administración adecuada de insulina preprandia, monitorizando el contenido de nutrientes en los alimentos. Acompañado de la monitorización de la glicemia
- Dietas cardiosaludables: pobre en grasas saturadas y colesterol
Automonitorización: permite administrar las dosis de insulina prandial adecuadas y corregir hiperglucemias inesperadas, al tiempo que se detectan o confirman las hipoglucemias.
- La precisión de los monitores actuales no permite sustituir todavía la monitorización de la glucosa en sangre convencional
- Cetonas urinarias: una cantidad moderada a importante puede indicar que se esta desarrollando una cetoacidosis diabética
Trasplante de páncreas y de células de los islotes: reservado para pacientes que ya han recibido o se someten de forma simultánea a un trasplante renal.
- Sin trasplante renal: en pacientes con antecedentes de complicaciones metabólicas agudas y graves frecuentes (hipoglicemia grave) o problemas psicosociales graves.
Prevención: el principal reto de las intervenciones inmunológicas ha sido la falta de especificidad frente a la insulinitis de mecanismo inmune y el riesgo de que la supresión inmune se generalice en unas personas que están sanas. Pero podría hacerse en 3 estadios:
- Prevención 1ria: individuos susceptibles antes de que exista evidencia de ataque inmune frente a las células de los islotes.
- Prevención 2ria: casos no diabéticos que ya tengan evidencia de activación inmune
- Prevención 3ria: reciente diagnóstico con la finalidad de retrasar el proceso de destrucción de las células-beta.
Pronóstico: control mas intensivo de la glucosa y el uso de tratamiento no glucémicos mas eficaces en los primeros estadios de la nefropatía y retinopatía.
Diabetes tipo II
Epidemiología: se estima que afecta a unos 366 millones a nivel mundial.
- Se estima que en el 2030 existirán 550 millones de casos
Biopatología: secreción inadecuada de insulina para la cnc de glucosa existente y el grado de sensibilidad a la insulina
- Algunos presentan defectos en la secreción de insulina y otros presentan mayor resistencia a esta.
Alteración en la secreción: consecuencia de factores funcionales (menor respuesta a los secretagogos) y cuantitativos (reducción de células-beta)
- Alteraciones en los patrones pulsátiles y oscilatorios habituales de secreción de insulina y una biosíntesis ineficiente de insulina.
Resistencia a la insulina: característico de la enfermedad, pero variable.
- Mecanismo moleculares: alteración en la transmisión de señales intracelulares. A través de la vía fosfatidilinositol3-cinasa (responsable de la translocación del GLUT4).
- Hiperinsulinemia: respuesta compensadora a la alteración de la acción de la insulina. En prediabetes y DM II establecidos (en fases precoces).
- Un defecto subclínico de las células-beta puede permanecer silente en pacientes con una sensibilidad a la insulina y manifestarse como hiperglucemia cuando se desarrolla una resistencia a la misma como consecuendia del aumento de peso, el envejecimiento u otro factor.
- Asociado a: obesidad, Sx metabólico, y ovario poliquístico.
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Obesidad: la presencia de este u obesidad es el factor predictor clínico aislado mas importante de DM II (en jóvenes y mediana edad). La relación entre el IMC y la DM II es lineal.
- Aumento del tejido adiposo: alteración del metabolismo de ácidos grasos, acumulación de triglicéridos en el hígado y la inflamación sistemática de baja intensidad.
- Factores relacionados: vida sedentaria, dieta, distribución de grasa corporal, obesidad visceral, esteatosis hepática.
Manifestaciones clínicas
Típica: hiperglucemia, poliuria, polidipsia y perdida de peso. Sobre todo cuando se supera el umbral renal de absorción de glucosa (180 mg/dl) y aparece glucosuria con diuresis osmótica. Los defectos metabólicos empeoran, siendo las complicaciones vasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) responsables de la morbimortalidad.
- Presentación inicial de algunos: hiperglucemia grave descompensada, deshidratación importante, trastornos electrolíticos y cnc de glucosa >= 400 mg/dl. También Sx hiperglucémico hiperosmolar y cetoacidosis diabética.
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Gestacional: aparece por primera vez en un embarazo y se revierte tras el parto.
- Cambios hormonales: lactógeno placentario, estrógenos y progesterona.
- Induce resistencia a la insulina durante el embarazo y defectos en células-beta en mujeres predispuestas.
- Hijos: macrosomía, partos prematudos, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia.
- Factores de riesgo: obesidad o sobrepreso, >30 años, Ax familiares de DM II
- Cribado habitual: entre las 24 y 28 semanas de embarazo.
- Características: cnc de glucosa en ayunas de >=92 mg/dl; cnc de glucosa >=180 mg/dl a la hora; >=153 mg/dl a las 2 hr de administrar una sobrecarga de 75 mg de glucosa oral.
- Tratamiento: nutrición medica centrado en el consumo moderado de CHO's y evitar el aumento de peso.
- Insulina: primer tratamiento farmacológico en tal caso que no funcione la dieta.
Tratamiento: modificación de hábitos, fármacos (orales o inyectables), automonitorización de la cnc de glucosa en sangre y tratamiento de complicaciones.
Objetivos: prevenir hipo- e hiperglucemias sintomaticas y prevenir complicaciones vasculares asociadas.
- Consenso actual: reducir la cnc de HbA1c <=7%, cnc de glucosa en ayunas 70-130 mg/dl y <180 mg/dl posprandial. Tabla 229-8
Dieta y estilos de vida: limitación del aporte calórica (perdida del 5-10% del peso corporal) y mantenerla, ingesta de CHO's moderada y evitar alimentos con grasas saturadas y colesterol. INDIVIDUALIZAR.
- Dietas: tipo Atkins y mediterraneas pueden reducir de pero y mejorar el control de la glucosa.
- Ejercicio: un mínimo de 150 minutos de ejercicio semanal de actividad física de intensidad moderada-intensa.
- Valorar estado cardiovascular y medicamentos
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Fármacos: los que aumenta la disponibilidad de la insulina, los que aumentan su acción o un grupo mixto que actúa sobre otras dianas.
Sensibilizantes
Metformina: tratamiento inicial preferido para DM II.
- Mecanismo de acción: inhibición del complejo mitocondrial 1 (sobre la fosforilación oxidativa y la carga de energía celular) y regulación de la actividad de la proteína cinasa activada por 5´-adenosina monofosfosfato y la diana de rapamicina.
- Reduce las cnc de glucosa (producida por el hígado), aumenta la sensibilidad a la insulina (mejora la captación de glucosa) y limita la absorción de glucosa en intestino.
- Administración: BID o QID
- Efectos adversos: dispepsia, diarrea, hipoglicemia (raro), malabsorción de B12. acidosis láctica (grave e infrecuente)
- Monitorizar función renal: FG <=45 ml/min suspender hasta que sea <=30 ml/min
- Reduce mortalidad cardiovascular
Tiazolidinedionas: rosiglitazona y pioglitazona.
- Mecanismo de acción: se ligan al receptor gama del peroxisoma activado por proliferador, regulando la transcripción de genes implicados en el metabolismo de lípidos y CHO's.
- Reduce lipolisis, aumenta la grasa y determina su distribución de los depósitos viscerales a los subcutáneos.
- Administración: QID
- Efectos adversos: aumento de peso y retención de líquidos, precipitación o deterioro de la ICC, fracturas de mujeres posmenopáusicas y Ca cervical.
Secretagogos
Sulfunilureas: fármacos antidiabéticos orales más antiguos. Glipicida, gliburida y glimperida.
- Mecanismo de acción: ligarse a los canales de potasio sensible a ATP de la membrana de las células-beta.
- Despolarización de la membrana y liberación de insulina. ES NECESARIA SUFICIENTE MASA DE CÉLULAS-BETA.
- Efectos adversos: hipoglicemia (secreción de insulina independiente de cnc glucosa), aumento de peso
Glinidas: repaglinida y netaglinida.
- Mecanismo de accion: mismo que las sulfunilureas
- Su inicio y duración son mucho mas cortos y la frecuencia de hipoglicemia en ayunas puede ser menor.
- Administración: PO antes de cada comida.
Incretinas/agonistas de GLP-1: exenatida y liraglutida.
- Mecanismo de acción: estimula secreción de insulina mediante la unión a los receptores de GLP-1 en células-beta. Reduce la secreción de glucagón.
- Incrementan la secreción de insulina estimulada por glucosa, suprime la producción hepática de glucosa, retrasa el vaciamiento gástrico y suprime el apetito.
- Administración: BID o QID IM. Puede ser cada semana.
- Efectos adversos: nauseas o vómitos.
Incretinas/inhibidores de DPP-4 (dipeptil peptidasa-4): Sitagliptina, saxagliptina y linagliptina.
- Mecanismo de acción: evita la degradación de GLP-2, prolongando su efecto.
- Administración: PO QID.
Otros
Inhibidores del SGLT2 (cotransportador de glucosa-Na+ 2): canaglifocina y dapaglifocina.
- Mecanismo de acción: inhibe el SGLT2 en el túbulo renal proximal.
- Permite la reabsorción de glucosa filtrada. Provoca glucosuria, asociandose a diuresis osmótica leve.
- Efectos adversos: aumento de ITU's micóticas, hiperpotasemia y reducción de P/A.
Inhibidores de alfa-glucosidasa: acarbosa y miglitol
- Mecanismo de acción: inhiben la degradación y absorción de los CHO's complejos.
- Retrasa la absorción de CHO's en el intestino delgado, retrasando el aporte sistémico de glucosa posprandial y mejora la coordinación de la secreción endógena lenta de insulina.
- Administración: con comidas
- Efectos secundarios: flatulencias.
Pramlintida: análogo del péptido amilina.
- Efecto: suprimir la producción de glucosa hepática en el perdido postprandial y retrasa el vaciamiento gástrico
- Administración: IM con comidas.
- Efectos 2rios: náusea, anorexia leve y perdida de peso modesta.
Bromocriptina: agonista de la dopamina.
- Mecanismo de acción: reducción de la activación del sistema nervioso simpático.
- Determina la velocidad de la producción de glucosa hepática y lipólisis.
- Efectos adversos: náuseas, mareos, debilidad.
Colesevelam: resina. - Mecanismo de acción: aumento de la disponibilidad de hormonas tipo incretina, incluida la GLP-1
- Administración: BID o TID
- Efectos 2rios: estreñimiento.
Insulina: cuando "fracasan" los tratamientos orales o de otro tipo de insulina.
- Resistencia a la insulina: requieren dosis más altas.
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Monitorización metabólica: HbA1c
- Pruebas cuatrimestrales: tratamiento modificado por no llegar a los objetivos glucémicos
- 2 veces a años: los pacientes estables
- Automonitorización: los que reciben insulina
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Prevención:
- Cambio en estilos de vida: perdida de peso
- Recomendaciones: cambios de estilo de vida + metformina en casos de alto riesgo de diabetes.
- Cribado: Tabla 229-9
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