In un primo momento Lorenzo entrò in conflitto con papa Sisto IV, che aveva appoggiato la congiura dei Pazzi, ma in seguito si riappacificò con il pontefice e, nel 1488, diede in sposa sua figlia Maddalena a Franceschetto Cybo, figlio di papa Innocenzo VIII, che designò i Medici come banchieri della Santa Sede. Il pontefice inoltre nominò cardinale il secondogenito di Lorenzo, Giovanni, futuro papa con il nome di Leone X