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Apoptose - Coggle Diagram
Apoptose
Via de
morte celular
induzida por um
programa de suicídio estritamente regulado
Afeta células
isoladamente
Células ativam
enzimas intracitoplasmáticas
(sem ação de neutrófilos como na inflamação) que
degradam seu próprio DNA e PTNs citoplasmáticas
As células se quebram em
fragmentos (corpos apoptóticos)
que contém
porções de citoplasma e/ou núcleo
As
membranas plasmáticas
das células apoptóticas e dos corpos apoptóticos
permanecem intactas
, mas sua estrutura é alterada pra que seus fragmentos se tornem atraentes aos fagócitos
Os corpos apoptóticos são
rapidamente fagocitados
, sem extravasar o seu conteúdo
O aumento do cálcio intracelular ativa apoptose via
citocromo C
Existe mais de um mecanismo envolvido com a fagocitose
A formação dos corpos apoptóticos facilita a fagocitose
Alteralções da MP leva à exposição da
fosfatidilserina e trombospondina
, que são reconhecidas por receptores macrofágicos, acionando a fagocitose
Ocorre em questão de
minutos
, prevenindo a ocorrência de inflamação ou mesmo necrose
As células apoptóticas secretam
fatores solúveis
reconhecidos pela
anexina V
que recrutam os macrófagos
Os próprios macrófagos produzem substÂncias que revestem as células apoptóticas (opsonização) - complemento, anticorpos, membros da família pentraxina e proteína C reativa
Pode coexistir com necrose (ex: dano por reperfusão)
Causas
FISIOLÓGICA
Destruição programada de células durante a
embriogênese
Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação (ex: na menopausa - células endometriais - e na castração)
Perda celular em populações celulares proliferativas (ex: linfócitos B nos folículos linfoides)
Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos
Morte de células após terem cumprido seu papel (ex: neutrófilos na inflamação aguda e linfócitos na inflamação crônica)
PATOLÓGICA
Lesão do DNA
(ex: radiação,
quimio e radioterapia contra o câncer
e hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou através dos ROS)
Acúmulo de
PTNs anormalmentes drobadas
(estresse do RE - doenças degenerativas do SNC)
Mecanismos de reparo -
gene supressor tumoral p53
A morte celular evita
mutações
que podem
progredir pra uma futura transformação malígna
Fibrose cística, Tay-Sachs, Alzheimer, def. alfa-1-antitripsina
Infecções
- vírus
Apoptose induzida por vírus (adenovírus e
HIV
) inativa bcl2
Pela resposta imune do hospedeiro (hepatites virais)
Linfócitos T citotóxicos específicos pra PTNs virais induzem a apoptose das células infectadas
Mecanismo similar ocorre na morte celular em tumores e transplantes
Associado à
atrofia patológica
(ex: obstrução do ducto pancreático por cálculo causa a perda das células das ilhotas de langerhans)
Morfologia
Retração celular
- o tamanho da célula reduz
Condensação da cromatina
na periferia do núcleo
Formação de
bolhas citoplasmáticas
e corpos apoptóticos (
corpos de Civatte
na pele e de
Councilman
no fígado
Fagocitose sem gerar resposta inflamatória
Fragmentação do núcleo de modo regular - não é cariorréxis
MO
- corpos redondos ou ovais, de citoplasma intensamente eosinofílico, podendo conter restos nucleares (sem resposta inflamatória)
Estímulos
Todas as células contém mecanismos intrínsecos que sinalizam morte ou sobrevivência celular
A apoptose resulta num desequilíbrio desses sinais
Doenças podem ser causa de
pouca apoptose
(ex: câncer) ou
muita apoptose
(ex: doenças degenerativas, AIDS)
Os mecanismos básicos são altamente preservados em todos organismos multicelulares
Caenorhabditis elegans
Sinais Externos
Toxinas, Óxido Nítrico, Citocinas, Hipóxia, Falta de Hormônios, Fatores de Crescimento, Fatores Externos que Atuam no Núcleo: corticoides, hipóxia, calor, stress, radiação, vírus, aumento do cálcio intracelular
Lesão do DNA
- papel do gene supressor tumoral p53
PTNs anormalmente dobradas - acúmulo no RE
Receptor TF
- ativa, mas eventualmente também previne
Linfócitos T citotóxicos -
perfurina
Mecanismo
VIA INTRÍNSICA (MITOCONDRIAL)
Principal mecanismo
Liberação de moléculas pró-apoptóticas (Bax, Bak) dentro do citoplasma
Resulta no aumento da permeabilidade mitocondrial
Citocromo C
Regulada pela família
Bcl
Seu extravasamento para o citoplasma ativa a cascata das caspases
Uma vez liberado para o citoplasma ele se liga ao
APAF-1
(fator 1 de ativação da apoptose), formando um hexâmero em formato de roda denominado
apoptossoma
Esse complexo é capaz de se ligar a
caspase 9
(caspase desencadeadora) iniciando um processo de autoamplificação
Outras PTNs (Smac/DIABLO) entram nos citoplasma onde se ligam e
neutralizam as PTNs inibidoras da apoptose (IAPs)
, permitindo o início da cascata das caspases
Via
Pl3-Akt
ativa o
NFk-B
que bloqueia os efetores de apoptose
O
Pl3
é codificado pelo gen
PTEN
(supressor tumoral))
O
NF-kB
é um complexo proteico que desempenha funções como fator de transcrição
3 more items...
Família Bcl
Bim, Bid, Bad (apena BH3) -
sensores
de lesão de estresse celular
Bax e Bak -
pró-apoptose
Bcl-2 e Bcl-x -
antiapoptose
VIA EXTRÍNSICA (MORTE INICIADA POR RECEPTORES)
Iniciada pelo envolvimento de receptores de morte da MP
TNFR1
e
FAS
(CD95)
O ligante para o Fas é denominado
Fas-ligante
(Fas-L), expresso nas células T
Quando o Fas-L se liga ao Fas, 3 ou mais moléculas de Fas se reúnem, formando um sítio de ligação pra uma PTN adaptadora denominada
FADD
, se ligando à caspase 10 (ou 8) e ativando a cascata de caspase
TNFR1 se liga ao
TRADD
FASE DE EXECUÇÃO (CONVERGENTE)
As 2 vias de iniciação convergem pra uma cascata de ativação de caspases que modula a fase final da apoptose
A via
mitocondrial
ativa a
caspase 9
A via
externa
ativa a
caspase 10
Depois que uma caspase desencadeante (9 ou 10) é clivada, ocorre ativação rápida em cascata sequencial das
caspases executoras
, como as
caspases 3 e 6
, ativando um DNAse citoplasmática, que penetra no núcleo e faz a clivagem típica do DNA, além de outras enzimas pra degradação dos outro componentes da célula
Apoptose Desregulada (Defeituosa)
Aumento da sobrevida celular - Câncer
A regulação do crescimento das células é gerenciada pelo
gene
supressor tumoral
p53
A
PTN p53 é acumulada quando o DNA é lesado, interrompendo o ciclo celular em G1 e iduz o reparo; Se a lesão for muito intensa
, não permitindo reparar, o p53
induz à apoptose
- radio e quimioterapia
Defeitos no p53
pode levar a uma série de mutações que culminam no
fenótipo malígno
- é a mutação mais comum nos cânceres
O câncer humano é
multifatorial
e resultado de uma série de eventos genéticos e adquiridos que ocorrem sequencialmente
Dano ao DNA
(estresse genotóxico)
Falha nos mecanismos de reparo do DNA
Evasão da apoptose
Aumento da sobrevida celular - Doenças autoimunes
Falha de eliminação de células potencialmente danosas reagindo contra o próprio paciente, relacionada a
gênese das doenças auto-imunes
Sobrevivência de linfócitos autorreativos contra PTNs estruturais
A apoptose pode contribuir pra o início da doença auto-imune
ALPS
Doenças neurodegenerativas
- causadas por mutações e PTNs anormalmente dobradas
Dano por
reperfusão
Morte de células infectadas por
vírus