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ANESTETICI LOCALI, I due poli possono essere legati con legame amminico o…
ANESTETICI LOCALI
FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO
Maggiore è la quota che arriva al torrente circolatorio, minore sarà la durata dell'effetto e maggiore sarà la tossicità del farmaco. Dipende dalla vascolarizzazione del distretto nel quale inietto l'anestetico (max nelle mucose orale e delle vie respiratorie, min nella regione sub-aracnoidea)
Assorbimento sistemico può essere diminuito somministrando anestetico assieme a vasocostrittore.
Due opzioni:
- Noradrenalina: ormai non si usa quasi più, troppo ipertensiva.
- Adrenalina: meno ipertensivante, attiva anche i recettori beta2 inducendo vasodilatazione dei grossi vasi con aumento pressorio minore di quello della noradrenalina. Uso in concentrazioni molto basse perchè si vuole un effetto locale.
VANTAGGI DELLA SOMMINISTRAZIONE DI UN VASOCOSTRITTORE
- Maggiore durata dell'anestetico: adrenalina agisce sui recettori alfa1 inducendo vasocostrizione --> minor apporto di sangue che non porterà via con sè il farmaco
- Ridotta tachifilassi
- Riduzione effetti collaterali per ridotto assorbimento
- Ridotto sanguinamento nella sede di intervento
- Inibizione rilascio da parte delle terminazioni pre-sinaptiche di sostanze come la sostanza P che sono attivatori dei nocicettori --> analgesia diretta
LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
Anestetici locali = molecole basiche, quindi legame prevalentemente alla alfa-glicoproteina acida. Importante per tamponare la tossicità perchè il farmaco legato è inattivo.
METABOLISMO
- Amino-amidi --> metabolismo da parte dei citocromi epatici
- Amino-esteri --> metabolismo con enzimi plasmatici = pseudo-colinesterasi, quindi quando il farmaco arriva nel plasma viene rapidamente inattivato.
ELIMINAZIONE
Escrezione per via renale, soprattutto tubulare.
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MECCANISMO D'AZIONE = inibizione della trasmissione del pdA dalla periferia al SNC attraverso il blocco dei canali per il sodio voltaggio-dipendenti, quindi sono farmaci molto poco selettivi (differenza con analgesici come oppioidi che agiscono bloccando selettivamente i recettori MOR)
STRUTTURA DEL CANALE PER IL SODIO
Serie di eliche che attraversano parzialmente la membrana cellulare e che costituiscono il poro del canale attraverso il quale passano gli ioni.
3 POSSIBILI STATI
- RIPOSO il poro è chiuso, gli ioni non passano
- ATTIVO in seguito a depolarizzazione della membrana, il poro del canale è aperto e permette l'entrata di ioni sodio.
- INATTIVO fa seguito alla fase di attivazione, il poro è aperto ma gli ioni non entrano per la chiusura di un secondo cancello. Il canale non è attivabile.
ANESTETICI LOCALI AGISCONO LEGANDOSI AL CANALE PER IL SODIO IN FORMA INATTIVA PROLUNGANDO IL TEMPO DI INATTIVAZIONE DEL CANALE.
EFFETTI COLLATERALI
SISTEMICI si verificano in seguito ad assorbimento del farmaco, dovuti all'azione dell'anestetico su canali del sodio presenti a lv cardiovascolare. Può dipendere da:
- Iniezione intravascolare
- Somministrazioni ripetute (con una prima dose non si riesce ad ottenere un effetto anestetico, quindi se ne somministrano altre) --> sovradosaggio relativo
- Sovradosaggio per singola dose eccessiva.
SINTOMI
- Prima fase di eccitazione: a lv del SNC l'anestetico blocca i neuroni che sono maggiormente attivi in quel momento, ossia quelli GABAergici inibitori poichè questi scaricano continuamente e si inattivano quando si slatentizzano altri circuiti. Parestesie, formicolii, alterazioni del gusto, tachicardia dispnea e vomito. In questo caso somministrazione di benzodiazepine, attivatori del recettore del GABA (soprattutto quelle ad azione rapida come diazepam e midazolam). A lv cardiovascolare la fase eccitatoria si manifesta con riduzione della funzionalità cardiaca ma compensa il rilascio di adrenalina da parte del surrene.
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LOCALI
- Neurite secondaria ad iniezione intramurale
- Danni epiteliali
- Necrosi da vasocostrittore.
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I due poli possono essere legati con legame amminico o estere formando rispettivamente amino-esteri ed amino-amidi.
Amino-esteri sono i primi ad essere stati prodotti a partire dalla cocaina a cui è stato poi sottratto il potere psicotropo. Oggi abbandonati perchè hanno efficacia minore e maggiore tossicità rispetto agli amino-amidi.
La selettività dei canali è data dal diametro e dalla mielinizzazione delle fibre nervose: in presenza di fibre di diametro grande e mielinizzate l'anestetico locale fa più fatica a fare effetto (in caso di fibra amielinica è sufficiente bloccare i canali per il sodio di un piccolo tratto dell'assone, in caso di fibra mielinizzata con conduzione saltatoria dell'impulso è necessario bloccare almeno 3/4 nodi consecutivi).
Le fibre sono bloccate nel seguente ordine: fibre che veicolano dolore e temperatura, fibre che trasmettono sensazioni tattili e pressorie e fibre motorie. L'effetto dell'anestetico scompare prima nelle fibre motorie e poi nelle altre!