Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเลือด - Coggle Diagram
ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบเลือด
ยาต้านพิษสำหรับยาต้านการแข็งตัวของเลือด
Anticoagulation Reversal
Protamine sulfate:
ยาต้านฤทธิ์เฮปาริน (Antidote)
Protamine sulfate
โปรตีนที่มีประจุบวกสกัดจากสเปิร์มของปลา สามารถรวมตัวกับ heparin อย่างรวดเร็วและทาให้ heparin หมดฤทธิ์
ขนาดการรักษา:
1-1.5 mg/100 units of heparin: โดย 1 มิลลิกรัมของ protamine จะรวมตัวกับ UFH ได้ประมาณ100 units (ขนาดยาสูงสุด 50 mg)
ระยะเวลาหลังหยุดยา heparin (Time elapsed since heparin dose)
< 30 min: 1-1.5 mg/100 units of heparin
30-120 min: 0.5-0.75 mg/100 units of heparin
2 hrs: 0.25-0.375 mg/100 units of heparin
กรณี Continuous IV infusion: ขนาด protamine sulfate จะจับกับเฮปารินภายใน 2-2.5 ชั่วโมงสุดท้าย
UFH 1250 units/hr requires ~ 30 mg of protamine sulfate
กรณี SC UFH อาจพิจารณาบริหารยา protamine นานขึ้น
ติดตาม aPTT 5-15 นาทีหลังให้ยา protamine และต่อไปอีก 2-8 ชั่วโมง
อาการไม่พึงประสงค์:
ความดันโลหิตต่ำ และภาวะหัวใจเต้นช้า
(แก้ไขได้ด้วยการบริหารยา protamine ช้าลง ระยะเวลาบริหารยาไม่ควรเกิน 5 mg/min)
ปฏิกริยาแพ้: Allergic reaction to anaphyla
กลไกการออกฤทธิ์ของยา Warfarin
Vitamin K1
Vitamin K1 vs. K2 ?
เป็นวิตามินที่จำเป็นต่อการเติมหมู่ γ-carboxylation ให่กับ glutamic acid สำหรับ vitamin K-dependent clotting factors
เวลาที่เริ่มออกฤทธิ์ (onset): 4-6 hours
เวลาที่ยาออกฤทธ์เต็มที่ (Peak): 12 hours
ระยะเวลาออกฤทธิ์ของยา (Duration): 24 hours
อาการไม่พึงประสงค์
Anaphylactoid reaction (3:10,000 patients)
Dilute, administer IV over 30 minutes (max 1 mg/min)
Warfarin resistance ทำให้การเริ่มยาวาร์ฟารินใหม่อีกครั้ง ต้องใช้ระยะเวลานานกว่า INR จะอยู่ในระดับการรักษา
Fresh Frozen Plasma (FFP)
1 unit ของ FFP มีความเข้มข้นของ clotting factor 2.5-5%
ขนาดที่ใช้:15 mL/kg
ตัวย่าง ผู้ป่วยน้ำหนัก 80 kg = 1200 m
ข้อจำกัดของการใช้ FFP
ABO matching
การหลอมละลาย เพื่อการคืนสภาพ พร้อมนำไปใช้งาน
ใช้วลาในการบริหารยาเป็นระยะเวลานาน
ผู้ป่วยจะได้รับ volunm ปริมาณมาก
TRALI, TACO, infection risk
4-PCC (Kcentra®)
Prothrombin Complex Concentrate
ประกอบด้วย inactive factors II, VII, IX, X, proteins C & S, heparin, AT III
กรณีทีประวัติ HIT, อาจพิจารณาเลือก aPCC หรือ rfVIIa แทน
ขนาดยาขึ้นกับปริมาณของ FX, น้ำหนักผู้ป่วย, และค่า INR เริ่มต้น
ควรให้ร่วมกับ vitamin K 10 mg IV
เจาะค่า INR ซ้ำ ภายในระยะเวลา15-30 นาที หลังได้รับยา
ระยะเวลาออกฤทธิ์ 6-8 ชั่วโมง
ภาวะอุดตันของหลอดเลือด (Thrombosis): 3.9-7%
หลีกเลี่ยงการใช้ในผู้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะอุดตันของหลอดเลือด
ยาที่เกี่ยวข้องกับกลไกการห้ามเลือด
rFVIIa (NovoSeven®)
เป็นยาที่มีคุณสมบัติทำให้เลือดแข็งตัวได้เร็วขึ้น
ข้อบ่งใช้
hemophilia
ภาวะเลือดออกผิกปกติที่หยุดยาก (refractory bleeding)
ผู้ที่ไม่สามารถใช้ 4-PCC ได้
กรณีที่ไม่ใช่ข้อบ่งใช้สำหรับ hemophilia ส่วนใหญ่จะเริ่มขนาดยาต่ำ ขึ้นกับน้ำหนักของผู้ป่วย (<50 mcg/kg)
Idarucizumab (Praxbind®)
ข้อบ่งใช้
มีภาวะเลือดออกขณะผ่าตัดฉุกเฉิน หรือการทําหัตถการเร่งด่วน
มีภาวะเลือดออกที่ไม่สามารถควบคุมได้หรือเป็นอันตรายต่อชวิต
ยาเป็น monoclonal antibody ที่สังเคราะห์จากคน จึงทำให้เกิดกการกระตุ้นภูมิค้มกันมาต่อต้านยาน้อย
aPCC (FEIBA®)
Factor Eight Inhibitor Bypass Activity
ข้อบ่งใช้:
hemophilia
ภาวะเลือดออกผิกปกติที่หยุดยาก (refractory bleeding)
ผู้ที่ไม่สามารถใช้ 4-PCC ได้
กรณีที่ไม่ใช่ข้อบ่งใช้สำหรับ hemophilia ส่วนใหญ่จะเริ่มขนาดยาต่ำ ขึ้นกับน้ำหนักของผู้ป่วย (<50 mcg/kg)
-ภาวะอุดตันของหลอดเลือด (Thrombosis): 4-8 ต่อ ผู้ป่วย hemophilia 100,000 ที่ได้รับยา
เกิดการกระตุ้นการสร้าง clotting factor บางส่วนได้, ผลิตภัณฑ์มีปริมาณ prothrombin สูง และไม่มีโปรตีนที่มีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือด
ยายับยั้งกระบวนการสลายลิ่มเลือดAntifibrinolytics
ข้องบ่งใช้:
Trauma
Surgery (โดยเฉพาะการผ่าตัดระบหัวใจ หรือระบบกระดูก)
ทางระบบสูติ-นารีเวช
สาเหตุจากยาบางชนิด (เช่น refractory tPA-associ
ยาต้านพิษสำหรับยาต้านการแข็งตัวของเลือด
ยาลดไขมัน
การวัดระดับไขมันในเลือด
LDL-C ไม่นิยมวัดโดยตรงเนื่องจากค่าใช้จ่ายสูงและใช้เครื่องมือพิเศษที่ไม่ค่อยใช้กันใน lab ทั่วไป
ระดับไขมันที่นิยมวัด คือ TC, HDL-C และ TG และนำมาคำนวณ LDL-C โดยใช้ Friedewald’s equation
Non-fasting state มีผลต่อ TG (ระดับจะสูงขึ้นเป็นเวลา 8-12 ชม.หลังทานอาหาร) แต่ไม่มีผลต่อ TC, HDL-C
กลไกการออกฤทธิ์
การยับยั้งเอนไซม์ตัวหนึ่งในร่างกาย ทําให้เอนไซม์ไม่ทํางาน ซึ่งเอนไซม์ดังกล่าวเกี่ยวกับการสร้างคอเลสเตอรอลทําให้ปริมาณคอเลสเตอรอลลดลง ทั้งยังช่วยขับไขมันชนิดไม่ดี(LDL) ออกจากร่างกาย โดยตัวยาจะออกฤทธิ์ในระยะเวลา 2-6สัปดาห์สามารถลดคอเลสเตอรอลในร่างกายได้ 30-50่
ตัวอย่างยาลดไขมันในเลือด
• กลุ่มเรซิน (resins)
• กลุ่มสแตติน (statins)
• กลุ่มไฟเบรท (fibrates)
• กลุ่มไนอะซิน (niacin/nicotinic acid)
• กลุ่มอิเซททิไมบ(ezetimibe)
ข้อควรระวังในการใช้ยา
ห้ามใช้กับผู้ป่วยที่แพ้ยานี้ ห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์เด็ดขาด
และห้ามใช้กับผู้ป่วยโรคเกี่ยวกับตับและไตไม่ควรใช้ในหญิงที่กําลังให้นมบุตร และห็ามใช้กับผู้ป่วยโรคเกี่ยวกับตับและไต
ผลข้างเคียง
อาจทำให้เกิดอาการวิงเวียน คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ มวนท้อง แต่จะไม่รุนแรงและ อาการจะดีขึ้นหลังใช้ไปประมาณ 1-2 เดือนแต่ควรระวังอาการที่ไม่ใช่ผลข้างเคียงของยานั่นก็คืออาการปวดกล้ามเนื้อ เช่น กดบริเวณกล้ามเนื้อแล้วเจ็่บ
ยาต้านการแข็งตัวชนิดรับประทานกลุ่มใหม่
New Oral AntiCoagulants
ข้อจำกัดของยา Warfarin
ออกฤทธิ์ช้า (~ 7-10 dวัน) และหมดฤทธิ์ช้า
ต้องได้ร่วมกับยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดฉีดระยะแรก เพื่อรอให้ยาออกฤทธิ์เต็มที่
ขนาดยาของยาขึ้นกับ
อาศัยความร่วมมือในการรับประทานยา
ช่วงการรักษาแคบ
การรับประทานอาหารที่มีวิตามิน เค
พันธุกรรม
อันตรกริยาระหว่างยาหลายชนิด ทำให้ระดับยา
สูงหรือต่ำกว่าช่วงการรักษา
เภสัชวิทยาของยา NOAC
Rivaroxaban: Pharmacokinetics
ระยะเวลาออกฤทิ์สูงสุด: 2-4 hours
ค่าการดูดซึมยา: 66% (20 mg)-80% (10 mg)
Dose < 10 mg: 80-100% absorbed, no food effect
Dose 15-20 mg: 66% absorbed, food ↑AUC 39%
แนะนำรับประทานยาหลังอาหารเย็น
Dabigatran Etexilate
Dabigatran: Pharmacokinetics
ค่าการดูดซึมยา (Bioavailability): 7%
Protein binding: 35% (สามารถกำจัดยาออกได้โดยการฟอกไต)
ระยะเวลาที่ยาออกฤทิ์สูงสุด (Tmax): 0.5-2 hours (average 1.5 hours)
ค่าครึ่งชีวิตของยา= 12–14 hours
การเปลี่ยนแปลง และกำจัดยาออกจากร่างกาย
80% ขับผ่านทางไต 🡪 จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยโรคไต
อาการไม่พึงประสงค์
อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย:
Dyspepsia (dabigatran: 12% vs warfarin: 6%)
Withdrawal due to GI S/E: dabigatran 2% vs warfarin 0.6%
การแก้ไขภาวะ dyspepsia:
รับประทานทั้งแคปซูล พร้อมดื่มน้ำตามมากๆ หรือรับประทานพร้อมอาหาร
ให้ยากลุ่มยับยั้งการหลั่งกรดกลุ่ม protron pump inhibitors (PPI)ร่วมด้วย
ภาวะเลือดออกระบบทางเดินอาหาร
ตำแหน่งที่พบภาวะเลือดออกระบบทางเดินอาหาร:
Warfarin: 75% upper GI + 25% lower GI
Dabigatran: 53% upper GI + 47% lower GI
Warfarin
กลไกการออกฤทธิ์ของยา
ยับยั้งโปรตีนที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด
โปรตีนเหล่านี้สร้างที่ตับ โดยต้องอาศัยวิตามินเค
Vitamin K dependent proteins
Clotting factors: factors II, VII, IX, X
Protein C, Protein S
เภสัชพลศาสตร์ของ Warfarin
ลดปริมาณ vitamin K dependent clotting factors 30-50%
Activity ของ clotting factors ที่ถูกสร้างหลังได้รับยามีเพียง 10-40% จากปกติ
ไม่มีผลต่อ clotting factors ที่อยู่ในเลือดก่อนผู้ป่วยจะได้รับยา
เห็นฤทธิ์ยาเมื่อ clotting factors ที่เหลืออยู่จะถูกกำจัดออกไป
ต้องใช้เวลาถึง 7-10 วัน ก่อนที่จะเห็นผลของยาได้อย่างเต็มที่และเข้าสู่ภาวะ steady state
Warfarin ถูกเปลี่ยนสภาพยาโดยตับเกือบ 100% โดยอาศัยเอนไซม์
Cytochrome P450
S isomer ถูกเปลี่ยนแปลงด้วย P450 CYP 2C9 (major), 3A4 (minor)
R isomer ถูกเปลี่ยนแปลงด้วย P450 CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2C19
ปัจจัยที่มีผลต่อการออกฤทธิ์
Drug-Drug interactions
แวดล้อม: อาหาร, แอลกอฮอล์
โรคร่วม (co-morbidity)
พันธุกรรม
harmacokinetic drug interactions
Absorption
Sucralfate, Cholestyramine จะลดการดูดซึมยา warfarin ควรพิจารณาให้ยาห่างกันอย่างน้อย 2-3 ชั่วโมง
Distribution
Warfarin มี protein binding 99%
ยาที่มี protein binding สูง จึงแย่งจับโปรตีนในกระแสเลือด ทำให้มีปริมาณยา warfarin ในรูปอิสระที่ไปออdฤทธิ์เพิ่มขึ้น เช่น Aspirin, Chloral hydrate, Phenytoin (initial dose), Gemfibrozil เป็นต้น
Antagonism (ต้านฤทธิ์ของยา warfarin)
ยาต้านธัยรอยด์ ได้แก่ Propylthiouracil
(PTU), Methimazole (MMI) จะลดการ metabolism ของ clotting factors
Estrogen อาจส่งผลเพิ่มปริมาณของ clotting factors
Phytonadione (Vitamin K1) นำมาใช้เป็น antidote ของ warfarin
Menatetrenone (Vitamin K2) กระตุ้นให้เกิดการแข็งตัวของเลือด
Antifibrinolytic agents ได้แก่ Tranexamic acid (Transamin®) กระตุ้นให้เกิดการแข็งตัวของเลือด
Herbal medicine interactions
พิ่มการออกฤทธิ์ของยา warfarin
เช่น Ginkgo (แปะก๊วย), Garlic (กระเทียม), Ginger (ขิง), Echinacea, Danshen
ต้านการออกฤทธิ์ของยา warfarin
เช่น Coenzyme Q-10, St.John’s Wort, Ginseng (โสม)
ผลข้างเคียง
พบบ่อย
อาการเลือดออก
พบน้อย
Warfarin-induced skin necrosis
Purple toe syndrome
อื่นๆ เช่น urticaria, ผมร่วง, ปวดท้อง, คลื่นไส้ อาเจียน
Warfarin dosing
ขนาดยาเริ่มต้นที่เหมาะสมในคนไทยคือ 3 mg/day
กรณีพิเศษ
ควรเริ่ม < 3 mg/day หากมี albumin ต่ำ (malnutrition), อายุมากกว่า 75 ปี
poor cardiac function, hyperthyroidism, พบ drug interaction
ปัญหาที่พบบ่อยในการใช้ยา Warfarin
ขนาดยาไม่เหมาะสมกับสภาพผู้ป่วย
การปรับขนาดยาไม่เหมาะสม
การเปลี่ยนบริษัทผู้ผลิตยา
ปฏิกิริยาระหว่างยา อาหาร และสารอื่นๆ
ความสับสนของวิธีใช้ยา
ผู้ป่วยไม่มีความรู้เกี่ยวกับการใช้ยาเพียงพอ
การต้านฤทธิ์ยา Warfarin
วิตามินเค 1 (Phytonadione) เป็น antidote หลัก
ควรให้โดยการกินหรือฉีดเข้าหลอดเลือดดำเท่านั้น
ใช้เวลาหลายชั่วโมงกว่าจะเห็นผลของยา
หากเร่งด่วนควรใช้ Fresh Frozen Plasma (FFP) ร่วมกับ วิตามินเค 1
ขนาดยาของวิตามินเค 1 ขึ้นกับระดับของ INR และความรุนแรงของภาวะเลือดออก
Warfarin and Pregnancy
Pregnancy category X
สัมพันธ์กับการแท้งบุตรและความพิการแต่กำเนิดของทารก
ไตรมาสแรกอาจเกิด nasal hypoplasia และ slippled epiphyseal calcification
ไตรมาสที่ 2/3 อาจเกิดระบบประสาทส่วนกลางผิดปกติ
ทางเลือกอื่น ได้แก่ Heparin/Enoxaparin โดยฉีดแบบ subcutaneous
Parenteral Anticoagulants
Unfractionated heparin (UFH)
สารสกัดจากลำไส้หมูหรือปอดวัว
เป็นส่วนประกอบ Heterogeneous mixture of polysaccharide
chains (~45 monosaccharide chains)
มวลโมเลกุล ~ 5-30 kDa (mean 15 kDa)
ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดเกิดจากโครงสร้าง pentasaccharide ที่มีความสามารถในการจับกับ antithrombin III
โครงสร้าง pentasaccharide มีอยู่เพียง 1/3 ของโมเลกุลเฮปาริน
UFH: กลไกการออกฤทธิ์
UFH: เภสัชจลนศาสตร์
เฮปารินไม่สามารถดูดซึมผ่านทางระบบทางเดินอาหาร
ได้
รูปแบบการบริหารยาเฮปารินที่เหมาะสม ได้แก่
ทางหลอดเลือดดำ: Continuous intravenous (IV) infusion
ทางชั้นใต้ผิวหนัง: Subcutaneous (SC) injection
ระยะเวลาที่ยาเริ่มออกฤทธิ์ (Onset)
IV: ออกฤทธิ์ทันที
SC: 20 - 30 นาที
ค่าครึ่งชีวิตของยา: 60 - 120 นาที
การดูดซึมยาและการออกฤทธิ์ของ UFH มีความแตกต่าง เนื่องจากยาสามารถจับกับ
Plasma proteins
Platelet factor-4
Macrophages
Fibrinogen
Lipoproteins
Endothelial cells
ทำให้ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดของยาเฮปาริน เกิดความแปรปรวนทั้งภายในคนเดียวกัน และระหว่างแต่ละคน (inter- and intrapatient variability)
การกำจัดยา UFH
Rapid saturable mechanism (ถูกกำจัดด้วย endothelial cells, macrophages)
Slower nonsaturable mechanism (ถูกกำจัดทางไต)
ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดจะถูกกำจัดออกจากร่างกายแบบ nonlinear
UFH: ข้อจำกัด
จับกับเซลล์และโปรตีนอื่นๆ ทำให้การออกฤทธิ์ไม่จำเพาะ
ค่าการดูดซึมต่ำ เมื่อให้ขนาดต่ำ
ฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดแตกต่างกันภายในคนเดียวกันหรือกับคนอื่น
ค่าครึ่งชีวิตสั้น
ต้องติดตามค่าทางห้องปฏิบัติการถี่
Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)
LMWHs: กลไกการออกฤทธิ์
LMWHs: เภสัชจลนศาสตร์
ยาดูดซึมเข้าสู่ชั้นเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังได้ดี (bioavailability ~ 90%) และจับกับสารอื่นๆในร่างกายน้อย
ระดับ Anti-Xa สูงสุด 3 - 5 ชั่วโมง หลังได้รับยา
การกำจัดยาหลักผ่านทางไตเป็นหลัก
ครึ่งชีวิต 3 - 6 ชั่วโมง หลังได้รับยา
LMWHs: Nonhemorrhagic side effects
โอกาสเกิด HIT น้อยกว่า UFH 3 เท่า
ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคกระดูกพรุนน้อยกว่า UFH
Fondaparinux: Pharmacokinetics
ค่าการดูดซึมยา: 100%
ระยะเวลาที่ยาออกฤทธิ์สูงสุด: 2 ชั่วโมง
การกระจายยา: จับกับโปรตีนและเซลล์อื่นน้ออยมาก
การเปลี่ยนแปลงยา: ไม่ผ่านทางตับ
การกำจัดยา: ทางไตเป็นหลัก
Fondaparinux: อาการไม่พึงประสงค์
ภาวะเลือดออกผิดปกติ
ระคายเคืองบริเวรที่ฉีดยา
ไม่มีรายงานการเกิด HIT
ไม่มีผลต่อมวลกระดูก
