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GLICOPEPTIDI - Coggle Diagram
GLICOPEPTIDI
TRATTAMENTI ALTERNATIVI
LIPOGLICOPEPTIDI
- Per ovviare alle problematiche di resistenza, di somministrazione e distribuzione.
- TELAVANCINA primo ad essere commercializzato ma ritirato dopo poco per aumento della clearance della creatinina con insufficienza renale e per allungamento del tratto QT con possibile insorgenza di aritmie.
- ORITAVANCINA non in commercio in Italia
- DALBAVANCINA unica in commercio in Italia, somministrazioe per via endovenosa in un'unica volta per 1500 mg oppure in due somminstrazioni, una da 1000 ed una da 500 a distanza di una settimana. Impiegata nel trattamento delle infezioni della cute e e degli annessi.
OXAZOLIDINONI = linezolid
- Per batteri G+ resistenti alla vancomicina e ai glicopeptidi in generale.
- Composto di origine sintetica, quindi particolarmente efficace contro batteri resistenti ad anticorpi di origine naturale: essendo composto sintetico i batteri non sono mai venuti a contatto con questo farmaco ed impiegano molto tempo a diventare resistenti. Per preservare il fatto che non abbia ceppi resistenti la prescrizione deve essere fatta da un infettivologo.
- Meccanismo d'azione: legame con sub ribosomiale 50S impedendo la formazione del complesso ribosomiale completo.
- Somministrazione sia per via parenterale che per via orale.
- Distribuzione in tutti i distretti anche grazie alle dimensioni ridotte rispetto ai glicopeptidi.
- No metabolismo, eliminazione per via renale.
- Effetti indesiderati legati all'uso protratto (problemi del tratto GI) e al fatto che inibisca la MAO --> se pz in trattamento con farmaci che vengono metabolizzati da questo enzima si ha aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci.
LIPOPEPTIDI = DAPTOMICINA
- Farmaco molto antico di origine naturale, modifica gli ioni inducendo depolarizzazione della membrana batterica. Depolarizzazione della membrana --> batterio non risponde più a stimoli e muore.
- Interagendo con gli ioni non modifica solo metabolismo dei batteri ma anche funzionamento delle cellule muscolari e nervose --> possibili effetti collaterali sono miopatie (necessario controllo periodico del pz con dosaggio frequente della CPK) e neuropatie (solo quando uso è prolungato)
- Somministrazione solo per via endovenosa, molto legato alle proteine plasmatiche eliminato per via renale senza metabolizzazione.
FIDAXOMICINA
- Nel trattamento da infezione da C. Difficile come farmaco di terza scelta dopo metronidazlo e vancomicina.
- Messo a punto per impedire uso improprio della vancomicina, ha infatti caratteristiche molto simili come il fatto di non essere soggetto a riassorbimento sistemico.
- 200 mg due volte/die per 10 gg.
BACTRIM = SULFAMETOSSAZOLO + TRIMETOPRIM (rapporto 20:1 affinchè il composto mantenga la sua efficacia)
- SULFAMETOSSAZOLO = sulfamidico, primi farmaci che sono stati ideati per combattere infezione batterica ma subito abbandonati per tossicità renale (precipitazione di cristalli di urea che spesso danneggiano irreversibilmente il TCP). Blocca tappa precoce della sintesi dell'acido folico che avviene solo nei batteri (umani non producono acido folico ma lo ricavano dagli alimenti) i quali lo impiegano per la sintesi di DNA, RNA e proteine.
- TRIMETOPRIM agisce sulla tappa successiva nella sintesi dell'acido folico. Blocca la stessa tappa del methotrexate ma non bloccando la tetraidrofolato reduttasi.
SPETTRO D'AZIONE
Sia G+ che G- anche se non su quelli particolarmente difficili come Pseudomonas ed Enterococchi
INDICAZIONI USO
- Infezioni basse vie urinarie come cistiti
- Infezioni alte vie respiratorie come faringiti e sinusiti
- Infezioni tratto gastro-intestinale
- Infezione da Pneumocystis jiroveci: nei soggetti affetti da AIDS si ha questa particolare manifestazione, si usa sia per la cura che per la profilassi di questa patologia.
- Infezioni da nocardia
CINETICA
- Distribuzione > per il trimetoprim
- Emivita di 11h
EFFETTI INDESIDERATI
- Disturbi apparato gastro-enterico
- Mucositi e glossiti
- A lv cutaneo manifestazioni anche molto gravi soprattutto in pz affetti da AIDS.
- A lv centrale trimetoprim causa modesta cefalea
QUALI SONO
VANCOMICINA
- Origine naturale, deriva da fungo. Oggi viene usata la forma sintetica, nel corso della lavorazione della forma organica si generavano dei prodotti di scarto dannosi.
- Somministrazione per via endovenosa: molecola di grandi dimensioni, quindi poco solubili. Non è possibile la somministrazione intramuscolo perchè determina necrosi muscolare. Possibile somministrazione per os non per ottenere effetto sistemico (poco solubile, non verrebbe assorbita) ma per effetto locale su mucosa enterica in caso di colite pseudomembranosa da C. Difficile (secondaria a trattamento protratto con atb ad ampio spettro, sfaldamento della mucosa che viene eliminata con le feci. Possibili sanguinamenti potenzialmente mortali).
- Buona distribuzione, per le grandi dimensioni alcuni distretti come SNC potrebbero essere difficilmente raggiungibili.
- Lipofila --> scarso legame con proteine plasmatiche --> elevata concentrazione di farmaco pronta a contrastare evento infettivo acuto.
- No metabolizzazione
- Eliminazione per via renale --> attenzione a pz dializzati.
- Emivita = 6h, in passato somministrazione 4 volte/die ma molto scomoda per il fatto di necessitare di una fleboclisi lenta. In genere somministrazione di 1g al mattino ed uno alla sera, dose maggiore rispetto a quella che verrebbe impiegata se si seguisse emivita del farmaco.
TEICOPLANINA
- Origine naturale ma modificata in laboratorio per porre rimedio ai limiti della vancomicina, quindi somministrazione scomoda e emivita breve.
- Modifiche in laboratorio hanno portato alla possibilità di essere somministrata per via intramuscolare e ad avere emivita maggiore (circa 40h) MA entrambe i vantaggi sono stati ottenuti aumentando il legame alle proteine plasmatiche (98% della teicoplanina vs 20% della vancomicina) --> effetto meno rapido rispetto alla vancomicina, minor quota di farmaco libero pronto a contrastare fenomeno infettivo.
- Indicata nel completamento di un trattamento iniziato in ospedate con vancomicina: in seguito al ricovero in ospedale per una settimana con somministrazione di vancomicina in fleboclisi lenta due volte/die si può decidere di mandare a casa il pz facendogli completare la tp per altri 10 gg con la teicoplanina dalla somministrazione più semplice.
MECCANISMO D'AZIONE
Interferiscono con sintesi della parete batterica, in particolare bloccano la seconda fase di sintesi del peptidoglicano (transglicosilazione). Glicopeptidi si legano ad una delle due alanine dei frammento che costituiscono la singola catena glicopeptidica del peptidoglicano allontanandone i terminali amminici ed impedendo l'unione delle singole subunità. Impedendo la formazione del peptidoglicano arrecano danni alla membrana plasmatica tali per cui questa non riesce a trattenere nè acqua nè ioni --> battericidi.
SPETTRO D'AZIONE
Solo G+ in cui peptidoglicano è più spesso e più esterno, hanno dimensioni troppo grandi per penetrare nella membrana dei G- e raggiungere il peptidoglicano.
RESISTENZA
- Meccanismo = modifica del bersaglio --> batterio cambia una delle due alanine con un altro composto che non venga riconosciuto dall'atb, ad esempio il lattato.
- Resistenza viene tramandata attraverso il gene VanA ma esiste anche il gene VanB di particolare interesse poichè i batteri con questo gene sono resistenti alla vancomicina ma non alla teicoplanina.
- Tutti Enterococchi del tratto GI (batteri G+) resistenti alla vancomicina! Dato catastrofico perchè possono dare infezioni anche in altre sedi come endocardio.
EFFETTI INDESIDERATI
- Nefrotossici, soprattutto vancomicina. Forme sintetiche hanno tossicità renale < rispetto a quelle naturali.
- Ototossici: possono portare a disturbi dell'udito e dell'equilibrio, difficile da dimostrare che siano effettivamente i responsabili poichè dovremmo valutare pz prima, a metà e dopo il trattamento.
ATTENZIONE stessi effetti indesiderati li hanno anche gli aminoglicosidi con cui venivano spesso associati in tp empirica (glicopeptidi attaccavano G+, aminoglicosidi i G-) per cui il danno era ancora maggiore!!