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U6 : Chapitre 1: Cibles et mécanismes d'actions des médicaments, [Rq :…
U6 : Chapitre 1: Cibles et mécanismes d'actions des médicaments
I. Généralité
NATURE DES CIBLES
🎯
L'effet d'un médicament nécessite sa fixation (
liaison
) à une macromolécule (
cycle moléculaire
) le plus souvent de nature protéique.
ces cibles sont :
Des récepteurs intracellulaires
10%
Des enzymes intra ou extracellulaires
10%
Des récepteurs membranaires
45%
Des transporteurs, pompes et canaux ioniques
15%
Ces 4 grands types de cibles concernent 95% des médicaments actuels.
Pour certains médicaments (5%), les cibles ne sont pas connues (ex : paracétamol !!!!).
Les cibles des médicaments sont le plus souvent des
protéines
synthétisées par
les cellules de notre organisme
.
Cas particuliers
1. médicaments anti-infectieux
: médicaments qui empêchent la
multiplication ou la survie des bactéries
(antibiotiques), virus (antiviraux),
champignons
(antifongiques) ou
parasites
(antiparasitaires)
Les cibles ne sont pas des protéines
humaines
mais des protéines
d’un agent pathogène.
médicaments qui n’agissent pas sur une cible protéique
mais qui agissent via une
modification physico-chimique
d’un
milieu
de l’organisme
anti-acides = en cas d’ulcère gastrique qui est associé à un excès de production
acide de l’estomac = augmentent le pH gastrique
chélateurs d’ions = en cas d’intoxication par un métal (intoxication au Pb, excès de fer...)
Délai entre la liaison à la 🎯et l’effet pharmacologique💊
Le temps qui s’écoule entre
la liaison du médicament
à sa cible et
la réponse de l’organisme
est variable.
Effet immédiat
: entre qq millisecondes ou minutes
Effet retardé :
plusieurs heures voire plusieurs jours, quand
une modification de
l’expression génique est impliquée.
II. Les récepteurs (R) :
A. RAPPEL
Les R sont
des structures protéiques
présentes au niveau des cellules, qui sont capables :
d
e lier un ligand (L),
que ce soit un ligand endogène (médiateur) ou exogène (médicament par exemple)
de
convertir cette interaction L-R
en une
modification de l’activité
de la cellule qui porte le R.
Ce processus met en jeu
une transduction d'un signal
: modification
des voies de signalisation cellulaires.
Les ligands endogènes des R sont des médiateurs de type :
• Neuromédiateur :
synthétisé par les neurones du SNC ou périphérique. Son action est locale et de courte durée.
Il assure la régulation nerveuse.
• Hormone :
synthétisée par
une cellule endocrine
puis libérée dans le sang. Elle agit à distance de son lieu de sécrétion.
Elle assure la régulation endocrine de l’organisme.
• Autacoïde :
synthétisé par tout type de cellule. Son action est locale.
Il assure la régulation de type
paracrine
(cellule-cellule) ou
autocrine
(action sur la cellule qui l’a sécrété)
B. Les deux types de ligands des récepteurs
Les
médicaments
qui se lient aux R sont des ligands qui sont soit «
agonistes
» soit «
antagonistes
»
Agoniste d’un R :
ligand
qui active ce R.
Il
mime
les effets du médiateur physiologique (=
agoniste endogène
).
Antagoniste d’un R
: ligand qui se fixe sur le R mais qui n’est
pas capable de l’activer.
-mais
il empêche l’agoniste
(endogène ou exogène)
d’activer le R
n’a aucun effet propre❗️
C. R membranaires de la membrane plasmique
1. Généralités
Glycoprotéines transmembranaires
(= insérées dans la membrane plasmique) qui fixent des
ligands
(médiateurs endogènes ou médicaments agonistes ou antagonistes) sur un
site
bien précis de leur
face extracellulaire.
par des ligands
hydrosolubles
(ne passent pas les membranes)
que par des ligands
liposolubles
(qui peuvent passer les membranes).
Selon le type de cellule qui porte le R,
la fixation du L va modifier
:
son activité sécrétoire
(neurone, cellule endocrine, cellule exocrine)
son activité métabolique
(cellule jouant un rôle dans le métabolisme lipidique,
glucidique, protidique : hépatocyte, tissu adipeux par ex)
son activité contractile
(cellule du muscle lisse, du muscle strié cardiaque, du muscle
strié squelettique)
3️⃣ grands types de R membranaires
2. Les R couplés aux protéines G
Abréviations :
RCPG
Synonyme :
R à 7 domaines ou 7 transmembranaires =
R heptahélicoïdaux
Constitué de 3️⃣
éléments de nature peptidique
Protéine G trimérique et transduction
définition
Protéine G trimérique de transduction
: première composante d’une cascade
d’amplification cellulaire
d’un signal, car elles sont à l’interface entre
un ligand extracellulaire
(agoniste endogène ou exogène) et un
effecteur intracellulaire
(enzyme, canal ionique) dont l’activation va produire
des messagers intracellulaires.
1 agoniste = active 1R = qui active plusieurs protéines G = qui activent chacune plusieurs effecteurs
Structure
Les protéines G sont des
hétérotrimères
composés de 3️⃣ sous unité:
alpha bêta et gamma
localiser sur
la face cytosolique
que de la membrane
sous-unités β et γ : identiques
d’une protéine G à l’autre : elles participent
principalement à
l’ancrage de la protéine
à la membrane plasmique.
sous-unité α :
détermine la
spécificité
de la protéine G pour
l’effecteur.
3️⃣ grandes familles de protéines G ( TABLEAU à SAVOIR)
Gi/o ( i = inhibition )
Gq/11
Gs ( stimulation )
Fonctionnement des protéines G trimérique
Régit par un cycle fonctionnel qui comporte plusieurs étapes
🥇
Étape de repos : en absence de l'agoniste
2 more items...
🥈
La fixation de l'agoniste
4 more items...
🥉 Régulation de l’activité
de l’ effecteur par la sous-unité α
1 more item...
4️⃣Activité GTPasique intrinsèque de la sous-unité α
3 more items...
Effecteurs de la protéine G
Adénylate cyclase (AC) :
Glycoprotéine transmembranaire qui transforme l’ATP (adénosine tri-P) en
AMP 3’, 5’ cyclique,
second messager (ou
messager intracellulaire
, le premier messager étant le ligand agoniste).
RCPGs :
activent une A.cyclase. = augmentation du taux d’AMPc intracellulaire
RCPGi :
inhibent une A.cyclase. = diminution du taux d’AMPc intracellulaire
La principale cible de l’AMPc est une protéine-kinase AMPc dépendante :
la protéine kinase A (PKA),
La dégradation de l’AMPc en AMP 5’ est assurée par des phosphodiéstérases des nucléotides cycliques (PDE).
Effets d’une augmentation du taux d’AMPc intracellulaire selon le type cellulaire (effets immédiats)
‼️
3 more items...
Phospholipase C β
(PLC)
des enzymes qui hydrolysent les liaisons esters des phospholipides.
dégrade le phosphatidyl-inositol 4,5-diP
(PIP2)
membranaire en
2 seconds messagers
:
2 more items...
Les médicaments agonistes de :
RCPGq/11 : activent la PLC β : augmentation du taux d’IP3 et de DAG intracellulaire
Effets d’une augmentation du taux de Ca++ libre intracellulaire selon le type cellulaire (effets immédiats)
‼️
4 more items...
Canaux ioniques
Les protéines G peuvent
ouvrir
ou au contraire
fermer un canal ionique.
ex: canal potassique dont l'ouverture est induite par la fixation de l'acétylcholine
Récepteur
Glycoprotéines transmembranaires comportant une chaîne de plusieurs centaines d'a aminés organisées en
7️⃣ segments (hélices) transmembranaires
reliés entre elles par des
boucles polypeptidique
Extrémité COOH terminal est intracellulaire
La boucle cytoplasmique reliant le segment 5️⃣ au segment 6️⃣ est impliqué dans le couplage du R à la protéine G
Les segments transmembranaires
définissent
un puits étroit et profond
au fond duquel se trouve une
poche
contenant les acides aminés impliqués dans la fixation des ligands
Ils constituent
la plus grande classe de R aux médiateurs et sont la cible d'environ 25 % des médicaments actuels
3. Les R à activité enzymatique
Généralité
Synonyme :
R-enzymes
Protéines transmembranaires qui portent :
un
site de liaison de l’agoniste
au niveau de l’extrémité
extracellulaire
une
activité enzymatique
au niveau de l’extrémité
intracellulaire.
La liaison de l’agoniste
conduit à
l’activation
de l’activité enzymatique du R.
b. R à activité guanylate-cyclase
(GC)
Son activation conduit à la transformation du
GTP
en
GMPc
qui active une
protéine kinase GMPc-dépendante (PKG).
Les
agonistes endogènes
de ce R sont des hormones produites par le cœur :
peptide natriurétique auriculaire ou
ANP
en anglais (atrial natriuretic peptide)
peptide natriurétique cérébral ou
BNP
(brain natriuretic peptide).
Il n’existe pas de médicaments « agonistes » de ce R.
un médicament permet i
ndirectement
d’augmenter l’activation du R :
un inhibiteur de la néprilysine (sacubitril),
c. R à activité protéine kinase
Ces R sont activés physiologiquement par un grand nombre de médiateurs regroupant
l’insuline et des facteurs de croissance des cellules
R de l’insuline : tétramérique
Le domaine intracellulaire porte un domaine à
activité tyrosine kinase
= capable de
phosphoryler l’hydroxyle d’une tyrosine.
R des facteurs de croissance : monomériques
un domaine à
activité tyrosine kinase
ou
sérine- thréonine kinase.
La liaison de l’agoniste induit :
autophosphorylation
du R
qui permet
l'activation
de l'activité kinase du dimère
Une
dimérisation
du R ( association un autre air monomérique de la membrane
assurent
des
phosphorylations
de protéines cytosoliques (ex PLC gamma)
ou un
ancrage
pour des protéines adaptatrices qui recrutent d’autres enzymes (p85 pour
la PI3 Kinase, IRS-1...).
d. R couplés à une activité protéine kinase (R binaires)
Les R couplés à une activité protéine kinase ou R binaires sont
assimilés
aux R-enzymes
mais sont de structure différente.
constitués d’une
protéine transmembranaire
fixant l’agoniste (R), monomèrique,
associée
à une
kinase cytosolique
= 2 protéines distinctes.
Exemples-type :
R des facteurs de croissance des cellules souches sanguines (érythropoïétine
(EPO))
R des cytokines
(messagers intercellulaires qui jouent un rôle majeur dans les
défenses immunitaires)
R de l’hormone de croissance (GH)
e. Médicaments agissant sur ces R
Les R à activité kinase ou assimilés
sont la cible de
nombreux médicaments
qui
potentialisent/miment l’effet des ligands endogènes :
agonistes de ces R
visent à inhiber l’activité des R à activité tyrosine kinase et
diminuer l’effet des agonistes endogènes
Différents mécanismes d’action permettant d’inhiber l’activité d’un R à activité protéine kinase
La DCI (dénomination commune internationale) des médicaments se terminant par
« -inib »
caractérise les médicaments
inhibiteurs de tyrosine kinases
: médicaments qui bloquent le site de liaison de l’ATP sur les R à activité tyrosine kinase.
« -mab »
caractérise les médicaments de type anticorps (Ac) monoclonal
[Rq : le “G” des proteines G vient de “GTPases”]