OA disebabkan oleh perubahan biomekanikal dan biokimia tulang rawan yang terjadi oleh adanya penyebab multifaktorial antara lain karena faktor umur, stress mekanis, atau penggunaan sendi yang berlebihan, defek anatomik, obesitas, genetik, humoral dan faktor kebudayaan, dimana akan terjadi ketidakseimbangan antara degradasi dan sintesis tulang rawan. Ketidakseimbangan ini menyebabkan pengeluaran enzim-enzim degradasi dan pengeluaran kolagen yang akan mengakibatkan kerusakan tulang rawan sendi dan sinovium (sinuvitis sekunder) akibat terjadinya perubahan matriks dan struktur. Selain itu juga akan terjadi pembentukan osteofit sebagai suatu proses perbaikan untuk membentuk kembali persendian sehingga dipandang sebagai kegagalan sendi yang progresif.
Dua keluarga enzim yang penting dalam degradasi matriks, baik dalam tulang rawan yang sehat ataupun pada osteoarthritis adalah metaloproteinase dan aggrecanases. Metaloproteinase (stromelysin, collagenase, gelatinase) akan memecah kolagen, gelatin, dan komponen protein lain dari matriks. Enzim ini disekresi oleh sinovial sel dan khondrosit. Aggrecanases (ADAMTS) akan mendegradasi aggrecan. Peningkatan degradasi aggrecans oleh enzim ADAMTS adalah salah satu indikasi dari osteoarthritis awal, dan memberikan kontribusi yang signifikan terhadap hilangnya struktur tulang rawan dan fungsi.