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Hypoxie en cancérogenèse & Réponses aux traitements : tumeurs…
Hypoxie en cancérogenèse & Réponses aux traitements : tumeurs cérébrales
Intro
Cellules neurales
Cellules gliales → neurones, astrocytes (rôle soutien), oligodendrocytes (gaine de myéline), cellules microgliales
++ cellules endothéliales = barrière hématoencéphalique
Cellules tumorales d'une seule origine neuronale ou mixte
Tumeur primitive du SNC de haut grade = glioblastome (GBM)
NSC capable de regénérer neurones (faible taux) dans région très spé du cerveau : hippocampe et ZSV
Glioblastome
Origine : astrocytes, oligodendrocytes ou les 2
Grade IV
Tumeur agressive avec
gliomagenèse
Origine éventuelles : perte ctrl NSC OU cell matures qui se dédifférencient suite à mut° OU les 2
Gliomagenèse : nécrose au niv du foyer tumoral du GBM + tumeur hautement proliférative et très invasive + masse tumorale et cell envahissent parenchyme cérébral rendant ttt difficile + angio + hypoxie
Ttt conventionnels : chir, chimio ensuite + RT → survie < 15mois
Heterogeneite entre patients et resistance aux chimio/RT
Hypoxie et GBM
Augmentation HIF1/2 → mauvais pronostic
Méca à l'origine de l'hypoxie de la tumeur
1) Déséquilibre entre apport et besoin de O2
2) Distance entre cell tumorale et vaisseaux : + la cell prolifère + elle grossit et s'éloigne → angio (VEGF et Ang)
3) perfusion limitée réduisant apport O2
GBM hautement vascularisé donc strat ciblant VEGF notamment VEGF-A ainsi que R (Ac) → échappement : ne bloque pas définitivement croissance, il faut donc cibler d'autres FA
Angiopoietine
ck Ang1 et 2 (Ang2 étant l'antagoniste de Ang1)
VEGF et Ang
Action synergique car VEGF n'agit pas seul
Ang2 en + forte c° pour déstabiliser le vaisseau
GBM : surexp° VEGF et Ang2
Strat anti-angiogenese : surexp° Ang2 → regression vaisseaux, augmentation survie patient, restaure perfusion tissu = normalisation des vaisseaux → strat thérapeutique ncssaire car besoin de vaisseaux fonctionnels pour apport médoc
Erythropoïetine (EPO)
Ck produite par cellules rénales et foie foetal et pouvant être aussi produite par cellules neuronales et gliales
Régulée par hypoxie → sous ctrl de HIF
Fonction : augmentation GR → hématopoïèse
Tumeurs
EPO donné quand anémie pdt cancer
Ttt chimio conduit à destruction EPO et GR
Pourtant, rôle EPO dans croissance tumorale avec EPO-R sur cellules tumorales → EPO et R surexprimés dans cancer et renforcé quand augmente de grade → pronostic mauvais
Rôle R dans GBM : études pré cliniques
Strat : R soluble exogène, extinction exp° avec sh d'EPO et R, leurre (surexp° R tronqué non fonctionnel → in vitro :check:)
Diminution de EPO-R et EPO mais moindre car exp° par d'autres cellules et donc d'autres
Cibler R : diminution cycle en G0/G1 et augmentation G2/M (indicateur apoptose)
EPO/EPO-R et efficacité des ttt conventionnels des GBM : RT et TMZ (chimio)
Résistance par hypoxie : RX conduisent à cassure sb qui grâce à radiolyse par radicaux libres oxygénés (RLO) de l'eau, conduisent à fix° dmg ADN et impossibilité de réparation → donc oxygène ncssaire
Inhib° EPO-R
Chimio + shEPO-R ou chimio seule → retarde croissance et récurrence (si sh)
RT in vitro : augmentation dose diminue viabilité cellulaire et encore + si présence sh
En hypoxie : effet + important de sh mais augmente aussi ressitance
→ eteindre R sur cell tumorale améliore réponse à chimio et RT
Perspectives
Médecine personnalisée vis-a-vis de la détection d'hypoxie pour mieux cibler ka thérapie
Fenêtre thérapeutique lors de la normalisation des vaisseaux
Si hypoxie, apport dose RT supplémentaires dans régions hypoxiques =
dose painting
Oxygéno-thérapie
Gazeuse : carbogène = O2 + CO2
NP : vecteur O2 vers tumeur
Hadronthérapie : C ou proton = hadron → utilisation noyau lourd pour RT → permet d'épargner tissu sain et efficacité biorelative (EBR) augmente