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Rôle du microenvironnement hypoxique dans l'agressivité tumorale -…
Rôle du microenvironnement hypoxique dans l'agressivité tumorale
Intro
Microenvironnement tumoral
Anomalies cellules tumorales en constante interaction avec cell de l'env immédiat : du tissu et RI. Echange dynamique et permanent entre cell tumorale et µenv. Spé de la tumeur et du tissu →
stroma tumoral
→ cell normales ayant subi modif par sécrétion de ck par exemple → act° fb en myofb →
desmoplasmose
en peipherie
Réparation tissulaire : 1) phase inflammatoire 2) phase prolif 3) remodelage tissu → phase altérée au cours du dév tumoral → tumeur comparable à une cica qui ne guérit pas
Caract µenv tumoral
Compo résulte des interactions entre cell tumorales, cell résidentes et cell infiltrées non tumorales (fb, leucocytes...)
Chq type cell est capable d'influencer exp° des gènes chez les autres partenaires (interactions bidirectionnelles)
Interaction entre cell tum et env cruciales pour déterminer la progression tumorale (favorise ou ralenti)
Hypoxie
Oxygène se diffuse dans tissus à partir de capillaires sur une distance d'environ 100-200 µm donc au dela cell sécrètent fct qui vont favoriser croissance de nouveaux vaisseaux → angio
Microvasculature tumorale anormale et ne corrige pas complètement déficit d'O2 donc certaine hypoxie dans tumeur → participe à agressivité tumorale
Adaptation à long terme à l'hypoxie : HIF
Dégradation de HIF-1a en normoxie
Exp° sous unité alpha en hypoxie → translocation nucléaire de HI-1a pour dimérisation avec beta (constitutionnel) → liaison au HRE → rég° hypoxie, angio (...)
Il existe également rég° HIF indep de O2 par ck et PI3K
1e inhibiteur : inhibe HIF2 dans cancer avec mut° de Vhl (prot qui conduit à ubiquitination de la s-u alpha) → mésangioblastome (tissu nerveux)
Gènes cibles : angio, métabolisme flucidique, vasodilatation, respiration, erythropoietine (stimule GR donc manque O2 augmente GR), senseurs O2, homéostasie pH, autophagie
Métabolisme des cellules tumorales
Cell normale : voie aérobie → effet Pasteur
Cell cancéreuses : voie anaérobie même en présence d'O2 → effet Warburg → croissance rapide
Reprog métabolique variable selon origine et env tumoral
HIF stimule exp° des enzymes de la gycolyse, du transporteur GLUT-1 (...)
Plasticité métabolique : chaîne respiratoire mitochondriale (phospho oxydative) → nbrx inhibiteurs en phase d'essai, en asso ou avec d'autres inhibiteurs de prolif → GLUT1, passage voie des pentoses, passage alanine en pyruvate, LDH5 et au niv de la mito
Rég° pH intracell : export des H+ (lactate)
Rôle des anydrases carboniques (surtout CA IX et XII) : surexp° CA IX = tumeur de mauvais pronostic (ex médulloblastome)
Par échange H+ ↔ Na+
Acidification du milieu extracell, participe à proteolyse MEC, inhibe act° LTc et NK (...)
Effets hypoxie sur tumeurs
Selection de clones + aptes à survivre en hypoxie : orientation vers métabolisme anaérobie, resistance apoptose et perte stabilité génomique (diminution capacité de réparation de l'ADN)
Act° des RTK : voie PI3K
Stimulation angio
Induction TEM et augmentation invasité
Altération RI
Altération réponse aux ttt
(...)
Tumeur et hypoxie : Elongement apport vasculaire, consommation +++ liée à prolif → appauvrissement env tumoral en O2 et nutriment (abs vasc° ne permet pas croissance) → dormance sauf si sécrétion FA en réaction à l'hypoxie
Article : hypoxie augmente stress RE → prot
grp78
reco prot mal formée pour les éliminer → si stress trop intense alors mort alors que stress modéré entraîne survie prot mal formées → hypoxie entraîne via grp78 survie et surexp° MDR donc chimioresistance ainsi que métastases
Angiogenèse
FA aussi impliqués dans vasculogenèse
Switch angiogénique : hypoxie, ras (oncog), FC → balance en faveur des activateurs (VEGF, FGF...) et en défaveur des inhibiteurs (TSP, endostatine...)
Dépendance des FA à HIF
VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor
Plusieurs ck de cette famille :
VEGF-A, B, C, D, E et PIGF
VEGF-A : principal, 8 isoformes dont 5 majeurs (épissage alternatif)
3 R décrits :
VEGFR1, 2 et 3
s'associant en homo ou heterodimères et modulés par
neuropilines NRP1 et 2
Effets sur cellule endoth
VEGF-A
isoforme 165
la plus abondante : niveau basal d'exp° → maintien d'un syst circulatoire stable et fonctionnel
VEGFR-1 =
Flt-1
: forte affinité pour VEGF-A mais act kinase faible → effet bio ligand dep, peu d'effet sur prolif ou réorga du cytosquelette des cell endoth. Forme soluble → rég° négative de l'angio
VEGFR-2 =
Flk-1
: affinité pour VEGF-A plus basse que R1 mais act TK +++ → activateur maj de la prolif et migration endothéliales
Phénotypes cell endoth
Tip cells
: induit par VEGF, migration orientée, dégradation de la MEC et form° de podosomes
Stalk cells
: VEGFR-1+, maintien des connexions avec cell mères, pas de mobilité et form° lumière capillaire
Voies de signa : Notch et Wnt → maintien hiérarchie phénotypique
Notch : stimule cell endoth voisine, downrégule VEGFR-2 et haute signa pour stalk (basse pour Tip)
Stroma cancéreux : perte signa Notch → maintien VEGFR-2 et phénotype tip cell → migration désorganisée des cell endoth
Angiopoïétine
Angio normale : VEGF en coop avec Ang1 qui se lie au R
Tie2
des cell endoth et stabilise structure vasculaire en recrutant péricytes (cell muscle lisse) → état de quiescence des cell endoth et maintien contact intercell & maintien intégrité barrière endoth
Angio tumorale : Ang2 produite +++ par tumeur, agit sur Tie-2 → bloque interaction Ang1/Tie-2 → déstabilisation initiale des vaisseaux permettant bourgeonnement & potentialisation des effets angio du VEGF → croissance anarchique des vaisseaux
Thérapies anti-angio
Ac mono anti VEGF, inhibiteur TK
MAIS limiter vasc° tumorale limite accès des mol anti tumorales
→ strat de normalisation vasculaire
Vascularisation
Caract de la vasculature tumorale
Surexp° VEGF-A et Ang2, sécrétion d'une mb basale avec act MMP importante, abs recrutement efficace des pericytes
→ pas de quiescence des cell endoth, âs de régression vasculaire permettant hiérarchie du réseau, pas d'intégrité de la mb basale et faibles jonctions intercell ce qui entraîne perméabilité excessives
Vascularisation anormale : masse de tip cells constituant front de migration dense en direction de la tumeur. Nbreuses voies sans issue
Vaisseaux tumoraux : circu sanguine chaotique, hypoxie et acidose persistent dans certaines zones de la tumeur, sélection de clones résistants ayant adapté leur métabo à faible dispo en O2 → déplace équilibre entre fct pro et anti apoptose rendant tumeurs plus resistantes en condition défavorable et notamment aux radiother et chimio
Strats
Bloqueur canaux Ca et vasodilatateur → augmente flux sanguin (Vérapamil)
Analogue cytidine → bloque synth ADN → apoptose (Gemcitabine)
Peptide cyclique (motif RGD), ligand des intégrines αv → anti angio entraîne apoptose cell endoth (Cilengitide)
Cilengitide + Verapimil : réduction hypoxie tumorale → réduction exp° GLUT1 et anhydrase carbonique IX. Améliore aussi efficacité de la gemcitabine → effet sur masse tumorale et réduction nbr métastases
