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Cancer : microenvironnement et métalloprotéase - Coggle Diagram
Cancer : microenvironnement et métalloprotéase
Microenvironnement tumoral
Tumeurs se développent au sein d'un µenv cellulaire et tissulaire complexe non inerte
Facteurs tissulaires favorisant dév d'une tumeur : ses composants, siège d'une inflam° chronique, fct néoangio, immunosup° et inflam°
Ensemble de ces facteurs renforcent proprio nourricières et énergétiques de leur µenv et peut conduire à métastases
Cellules communiquent ente elles et avec stroma environnant → µenv normal est complexe et dynamique → communication directe par complexe jonctionnels et par fct sécrétés dans milieu extra cell (hormones, FC, chimiokines...)
→ tumeur évolue au sein d'un µenv cellulaire et tissulaire, l'évol° de la tumeur dép des interaction avec celui ci → inflam° favorable
Elements régulateurs du microenvironnement
Vaisseaux
Angio : régulée par fct pro (VEGF-A) et anti (TSP-1), étape pré invasive et rôle de cellules dérivées de la mo comme macro et masto
Néovaisseaux : apport de nutriments et oxygène, permet évacuation des déchets métaboliques
Lymphogenese : dissémination métastatiques
Fibroblaste : CSM, fb qui sécrètent HGF et TGFb, myofb
Cell immunitaires : myéloïdes, lymphoïdes, sources de mol bioactives (FC, FA, enzyme de dégradation de MEC, fct promoteurs de l'EMT)
MMP
Endopeptidase qui dégrade au moins un des composants de la matrice, présente un Zn et sont inactivées par des chélateurs de métaux et inhibiteurs tissulaires
Structure
Pré domaine : clivé pour forme matuer
Pro domaine : maintient act enzymatique sous forme latente et contient résidu cystéine qui intéragit avec site catalytique
Site catalytique : contient un atome de zinc → forme poche
Domaine homologue à l'hémopexine (glycoprot qui agit sur hème lors de la dégradation) : facilité reco du substrat et présente région charnière riche en pro
Classification
Matrilysines : structure sans domaine homologue, exp° dans cell cancereuses d'origine épithéliales
Collagenases intersticielles : intervient dans dégradation coll fibrillaire (I, II, III, VII) entraînant formation gélatine → MMP13 exprimée dans zone avec remaniement rapide de la matrice tels que tissus osseux foetaux, site d'inflam° et dans carcinome et sarcome
Stromélysines
MMP3 : produites par cell épith normales et dans certains canceres
MMP11 : exprimée par cell mésenchymateuses et clive inhibiteurs des sérines protéases mais joue rôle mineur dans dégradation matrice
Gélatinases : act dirigées contre coll intersticiell dénaturé et coll IV/V de la mb basale, caract particulière au niv du domaine catalytique pour liaison à gélatine
Métalloproteases transmembranaire : peuvent se lier à mb cellulaire soit par intermediaire d'un site hydrophobe transmbr soit pas pont inositol-phosphate, interviennent aussi dans act° proteolytique des autres MMP
Autres : MMP recemment découvertes, heterogènes ou rôle imprécis
Régulation de l'activité des MMP
Régulation trans° : fortement exprimées lorsqu'il existe important renouvellement tissulaire (physio ou patho)
Inducteurs : phorbol ester et ck TGF ou TNF (exception MMP2 exprimée au repos)
Régulation trad : mal connu, variation de la stabilité des ARNm via FC ou ck (stromélysine, collagenase, gelatinase A)
Act°
par clivage du pro domaine soit en surface cell ou en intracell
peuvent s'activer entre elles soit en surface cell ou en intracell
Act régulée âr inhibiteurs endogènes : TIMP qui se lie au domaine catalytique et bloque accès poche → complexe stable et irreversible (dérég° → patho comme arthrite, cancer...)
MMP et cancer
Inhibiteurs MMP dans ttt anticancéreux
Méthode principale avec action directe sur site catalytique et bloquer de façon réversible l'act protéolytique
3 catégories
Inhibiteurs pseudo-peptidiques/peptidomimétiques : mime site de clivage du substrat, compétition avec substrat en se liant au site catalytique par chélation du Zc, relativement non séléctifs
Inhibiteurs non peptidiques : inhibition similaire avec une plus grande spé des cibles MMP
Dérivés des tétracyclines
Antibio classiques modifié pour éliminer act anti microbienne et ciblent collagenases et gelatinases
Agissent sur Zn du site cata et réduisent exp° des MMP
Les biphosphanates utilisés dans les désordres de l'équilibre calcique et dans ttt des metastases osseuses par action sur act proteolytique et sécrétion des MMP2 et MT1-MMP
Agissent sur volume tumoral, croissance, inhibition angio, réduction invasion → réponse plus favorable aux stades précoces
Peuvent agir en synergie avec chimio (essais cliniques)
Toxicité possible
Méca de rég° : formation complexe équimolaire avec TIMP par des inhibiteurs synth → rég° par clivage et rég° entre elles
Rôles MMP dans cancer
Perte d'adherence : MMP3/7 → action au niv de la MEC et modif phénotypique des cell epith au cours des 1e stade du dév tumoral → digèrent cadhérines E impliquant altération de l'adhérence et stimul° de l'exp° des gènes promoteurs du cancer comme le transfert de la beta catenine vers noyau
Invasion locale
MMP2/9 : dégrade coll IV et V de la mb basale
MMP1 et MT1-MMP : dégrade collagene intersticiel (I, II ou III) du tissu conjonctif encerclant tumeur invasive
Souvent produites par fb, cell endoth, macro qui sont stimulés par cell cancéreuses
Toutefois, exp° MT1-MMP à la surface des cell tumorales et son accumulation au niv des invadopodes font intervenir machinerie exocytose
Prolif : séquestration de FC, augmentation act bio des ck et/ou FC, capacité à solubiliser R membranaires de ck, protection des cell tumorales à l'apoptose (certaines MMP ont effet anti prolif)
Angio : stimulateur ou inhibiteur de fct pro ou anti
Intravasation (destruction mb basale), extravasation et métastases
→ Cancer oesophage, estomac, pancréas, colon, foie (TEM)