Métabolisme tumoral

Métabolisme des cellules cancéreuses

Ciblage du métabolisme tumoral pour ther

Glycolyse

Entrée Glc (6C) dans cell → pyruvate x2

Oxydatif : NADH,H+

Anaérobie / aérobie possible

Prod° d'NRJ sous forme d'ATP

Voie conservée chez eucaryote/procaryote

1) Phospho glc (consommation ATP) → G6P (hexokinase HK)
2) 2e phospho irréversible → F6P (phosphohexose isomerase)
3) phospho F6P → F1,6P (phosphofructokinase PFK1)
4) DHAP (Adolase) ou GA3P (TPI)
5) GA3P → 1,3BPG (GAPDH) donne 2x NADH, H+
6) 3-PG (PGK) donne 2 ATP
7) 2-PG (PGM)
8) PEP (Enolase) donne 2 H2O
9) Pyruvate (pyruvate kinase) donne 2 ATP
10) Acétyl-coA dans mito (aérobiose, cycle de Krebs) ou Lactate (LDH) (anaérobiose)

2 phases dans glycolyse

Phase d'investissement énergétique : conso de 2 ATP

Phase de récupération d'énergie : prod de 4 ATP et 2 NADH,H+

BILAN : Glc + (2ADP+2Pi) + 2 NAD → 2 pyruvate + 2 ATP + 2 NADH,H+ + 2 H2O

Réoxydation du NADh,H+ produit par glycolyse en NAD+

1) Par LDH dans cyt

2) Par chaîne respiratoire dans la mito → NADH,H+ franchi mb avec 2 syst de navettes permettant de faire rentrer les électron du NADH,H+ → navette malate/aspartate ou navette du glycérol-3-phosphate

Navette malate/aspartate

Coeur, foie, rein

Cycle : OAA (cyt) → Malate (cyt) → Malate (mito) → OAA (mito) → Aspartate (mito) → Asp (cyt) → OAA (cyt) (...)

Navette G3P

Muscle et cerveau

PDHA → G3P ] cyt → G3P → PDHA ] mb externe mito → PDHA retourne dans cyt mais cette dernière réaction transforme FAD en FADH2 ce qui va permettre transformation Ubiquinone Q en QH2 dans mb interne (chaîne respiratoire)

1 NADH,H+ cytosolique → mitochondrial

1 NADH,H+ cytosolique → 1 FADH2 mitochondrial

Cycle de Krebs

= cycle du citrate = cycle de l'ac tricarboxylique (TCA)

Libération CO2
Prod NADH,H+ et FADH2 → ATP
Prod GTP → ATP

Pyruvate → acétyl coA par pyruvate desydrogenase (PDH) et régulée négativement par PDK (voie maj dans cell cancéreuse)

AcoA aussi produit par dégradation des AG = beta oxydation

3e possibilité de dégradation de certains AA directe ou non donnant AcoA

AcoA → Citrate → Isocitrate → alpha-ceto-glutarate → succinyl-coA → succinate → fumarate → malate → OAA → Citrate (+ AcoA)

Prod de NADPH,H+ : iso → alpha ; alpha → succinyl coA ; malate → OAA

Prod de 1 FADH2 : succinate → fumarate

Prod de 1 GTP : succinyl coA → succinate

Chaîne respiratoire

4 complexes + 2 transporteurs mobiles d'e- = ubiquinone et cyt-c

Force proto motrice permet prod ATP → transfert d'e- le long de la chaîne → libère NRJ

Passage H+ de la matrice vers espace intermembranaire contre gradient de c° → gradient électrochimique

Donne ATP par ATP synthase (complexe V)

BILAN

1 NADH,H+ → 3 ATP
1 FADH2 → 2 ATP
1 GTP → 1 ATP

Oxydation complète 1 AcoA → 3 NADH,H+ + 1 FADH2 + 1 GTP → 3x3+2+1 → 12 ATP

Glycolyse donne 2 pyruvate donc 2 AcoA → 24 ATP

BILAN : 2 NADH,H+ → 6 ATP

BILAN : 2 FADH2 → 4 ATP

Au départ déjà 2 ATP par glycolyse + transition pyruvate → AcoA donne 2 NADH,H+ donc 6 ATP → 24 + 2 + 6 = 32 ATP

(+) navette malate/asp donne 6 ATP → 38 ATP
ou (+) navette G3P donne 4 ATP → 36 ATP

Voie pentose phosphate

Prod précurseurs de nt et 2e source de NADPH,H+ pour les cell proliférative

Synth AA : à partir d'intermediaire du cycle de Krebs ou glycolyse

Synth AG saturés

Cycle de Lardy

Glc → G6P → 6-phosphogluconate → Ribulose5-P

Citrate sort de la mito et donne OAA et donc AcoA (le cycle continue et lâche un NADPH,H+ quand malate devient pyruvate pour rentrer dans mito)

1e source de NADPH,H+ (2e PP et 3e iso → alpha = voie mineure)

Précurseur AcoA → jsq ac palmitique (C =< 16) dans cyt, ncssite NADPH,H+ et ATP

Ex ac palmitique

1) AcoA + ATP → Malonyl coA (ACC)
→ irreversible

2) Malonyl coA → AG par AGS via 4 réaction : condensation, réduction, déshydratation et réduction

1er tour donne acyle à 4C = butyryle lié au -SH de l'ACP

2e tour donne palmitoyl-ACP

BILAN : 2 AcoA + 1 ATP + HS-ACP + 2 NADPH,H+ → 1 butyril-ACP + ADP + Pi + 2 HS-coA + 2 NADP+ + H2O

BILAN globale pour la synth d'une mole d'ac palmitique : 1 AcoA pour initier synthèse et 7 sont carboxylés pour former 7 malonyl coA + 7 ATP ncssaire + 14 NADPH,H+ (série se déroule 7 fois et donne 2 donc 14) → 1 Ac palmitique + 7 ADP+Pi + 8 HS-coA + 6 H2O + 14 NADP+

Effet Warburg = augmentation glycolyse anaérobie même en condition aérobique → faible dégradation Glc → glycolyse aérobie des cellules cancéreuses

Consommation glc par cell cancéreuses = 10x cell normales → fournit source C pour réaction n'anabolisme

Permet visualisation tumeur par TEP = Tomographie a Emission de Positron grâce à analogue de glc

Glycolyse aérobie moins efficace que phospho oxydative pour une prod d'ATP → hypothèse Warburg : défaut des mito dans cell cancéreuses ❌ non car défauts mito rares et conservation de la respiration mitochondriale

Avantage d'un métabolisme modifié ; prolif/survie en hypoxie, prod d'ac lactique, biosynth

Contexte hypoxique

+++ pour phase avasc du dév tumoral ou zone avasc de la tumeur

Rôle HIF : augmente synth transporteur du Glc type 1 et permet exp° PDK

Rôles ac lactique : favorise invasion des cellules, stimule act MMP et cathepsine de la MEC, inhibe certains effecteurs de la RI anti tum et peut être transformé en pyruvate pour être métabolisé

Biosynth : cell cancéreuse utilise intermediaires de la glycolyse pour réaction anabolique ncssaire à prolif rapide → rôle de PKM2 pour convertir PEP en pyruvate (PK = pyruvate kinase et forme embryonnaire prédominante dans tumeur) → ralentissement glycolyse → accumulation métabolites en amont du pyruvate → détournement veres synth des AA, ac nucléiques, lipides

Rq : pyruvate entre dans mito approvisionne cycle de Krebs tronqué → AcoA exporté vers cytosol par navette citrate

Synth AG par AGS

Prod NADPH,H+ ncssaire à synth macromol → anti oxydant crucial pour neutraliser ROS produit lors de la prolif rapide. Prod grâce à vois PP favorisée par PKM2

Modèle post-Warburg : glycolyse aérobie permet de produire moins d'NRJ mais le + imp est la source de C et la présence de co facteurs réduits pour cell cancéreuses

Méca moléculaire de la reprog° métabolique

Switch par act° d'oncog et inhib° GST

Voie PI3K/Akt/mTOR

Activée en aval de RTK membranaire

Akt : augmente exp° et translocation mbr du transporteur de Glc et phosphoryle et active enzymes de la glycolyse

mTOR stimule trad des prot, rôle dans synth lipides, active HIF → point d'intégration métabolique

HIF : favorise glycolyse aérobie par dérégulation

Oncogène myc : import et catabolisme glutamine, promeut glycolyse aerobie, favorise synth lipides

Perte de fonction de p53 : perte inhibition glycolyse par TIGAR et perte favorisation phospho oxydative (Krebs) par SCO2 (normalement ciblés par p53)

Oct 4 : FT qui régule gène permettant augmentation glycolyse et réduction respiration mito

Ciblage métabolisme glc

Ciblage isocitrate deshydrogenase mutée

Ciblage synth lipides

Ciblage méca moléculaire de reprog métabolique par des mol non métaboliques