Métabolisme tumoral
Métabolisme des cellules cancéreuses
Ciblage du métabolisme tumoral pour ther
Glycolyse
Entrée Glc (6C) dans cell → pyruvate x2
Oxydatif : NADH,H+
Anaérobie / aérobie possible
Prod° d'NRJ sous forme d'ATP
Voie conservée chez eucaryote/procaryote
1) Phospho glc (consommation ATP) → G6P (hexokinase HK)
2) 2e phospho irréversible → F6P (phosphohexose isomerase)
3) phospho F6P → F1,6P (phosphofructokinase PFK1)
4) DHAP (Adolase) ou GA3P (TPI)
5) GA3P → 1,3BPG (GAPDH) donne 2x NADH, H+
6) 3-PG (PGK) donne 2 ATP
7) 2-PG (PGM)
8) PEP (Enolase) donne 2 H2O
9) Pyruvate (pyruvate kinase) donne 2 ATP
10) Acétyl-coA dans mito (aérobiose, cycle de Krebs) ou Lactate (LDH) (anaérobiose)
2 phases dans glycolyse
Phase d'investissement énergétique : conso de 2 ATP
Phase de récupération d'énergie : prod de 4 ATP et 2 NADH,H+
BILAN : Glc + (2ADP+2Pi) + 2 NAD → 2 pyruvate + 2 ATP + 2 NADH,H+ + 2 H2O
Réoxydation du NADh,H+ produit par glycolyse en NAD+
1) Par LDH dans cyt
2) Par chaîne respiratoire dans la mito → NADH,H+ franchi mb avec 2 syst de navettes permettant de faire rentrer les électron du NADH,H+ → navette malate/aspartate ou navette du glycérol-3-phosphate
Navette malate/aspartate
Coeur, foie, rein
Cycle : OAA (cyt) → Malate (cyt) → Malate (mito) → OAA (mito) → Aspartate (mito) → Asp (cyt) → OAA (cyt) (...)
Navette G3P
Muscle et cerveau
PDHA → G3P ] cyt → G3P → PDHA ] mb externe mito → PDHA retourne dans cyt mais cette dernière réaction transforme FAD en FADH2 ce qui va permettre transformation Ubiquinone Q en QH2 dans mb interne (chaîne respiratoire)
1 NADH,H+ cytosolique → mitochondrial
1 NADH,H+ cytosolique → 1 FADH2 mitochondrial
Cycle de Krebs
= cycle du citrate = cycle de l'ac tricarboxylique (TCA)
Libération CO2
Prod NADH,H+ et FADH2 → ATP
Prod GTP → ATP
Pyruvate → acétyl coA par pyruvate desydrogenase (PDH) et régulée négativement par PDK (voie maj dans cell cancéreuse)
AcoA aussi produit par dégradation des AG = beta oxydation
3e possibilité de dégradation de certains AA directe ou non donnant AcoA
AcoA → Citrate → Isocitrate → alpha-ceto-glutarate → succinyl-coA → succinate → fumarate → malate → OAA → Citrate (+ AcoA)
Prod de NADPH,H+ : iso → alpha ; alpha → succinyl coA ; malate → OAA
Prod de 1 FADH2 : succinate → fumarate
Prod de 1 GTP : succinyl coA → succinate
Chaîne respiratoire
4 complexes + 2 transporteurs mobiles d'e- = ubiquinone et cyt-c
Force proto motrice permet prod ATP → transfert d'e- le long de la chaîne → libère NRJ
Passage H+ de la matrice vers espace intermembranaire contre gradient de c° → gradient électrochimique
Donne ATP par ATP synthase (complexe V)
BILAN
1 NADH,H+ → 3 ATP
1 FADH2 → 2 ATP
1 GTP → 1 ATP
Oxydation complète 1 AcoA → 3 NADH,H+ + 1 FADH2 + 1 GTP → 3x3+2+1 → 12 ATP
Glycolyse donne 2 pyruvate donc 2 AcoA → 24 ATP
BILAN : 2 NADH,H+ → 6 ATP
BILAN : 2 FADH2 → 4 ATP
Au départ déjà 2 ATP par glycolyse + transition pyruvate → AcoA donne 2 NADH,H+ donc 6 ATP → 24 + 2 + 6 = 32 ATP
(+) navette malate/asp donne 6 ATP → 38 ATP
ou (+) navette G3P donne 4 ATP → 36 ATP
Voie pentose phosphate
Prod précurseurs de nt et 2e source de NADPH,H+ pour les cell proliférative
Synth AA : à partir d'intermediaire du cycle de Krebs ou glycolyse
Synth AG saturés
Cycle de Lardy
Glc → G6P → 6-phosphogluconate → Ribulose5-P
Citrate sort de la mito et donne OAA et donc AcoA (le cycle continue et lâche un NADPH,H+ quand malate devient pyruvate pour rentrer dans mito)
1e source de NADPH,H+ (2e PP et 3e iso → alpha = voie mineure)
Précurseur AcoA → jsq ac palmitique (C =< 16) dans cyt, ncssite NADPH,H+ et ATP
Ex ac palmitique
1) AcoA + ATP → Malonyl coA (ACC)
→ irreversible
2) Malonyl coA → AG par AGS via 4 réaction : condensation, réduction, déshydratation et réduction
1er tour donne acyle à 4C = butyryle lié au -SH de l'ACP
2e tour donne palmitoyl-ACP
BILAN : 2 AcoA + 1 ATP + HS-ACP + 2 NADPH,H+ → 1 butyril-ACP + ADP + Pi + 2 HS-coA + 2 NADP+ + H2O
BILAN globale pour la synth d'une mole d'ac palmitique : 1 AcoA pour initier synthèse et 7 sont carboxylés pour former 7 malonyl coA + 7 ATP ncssaire + 14 NADPH,H+ (série se déroule 7 fois et donne 2 donc 14) → 1 Ac palmitique + 7 ADP+Pi + 8 HS-coA + 6 H2O + 14 NADP+
Effet Warburg = augmentation glycolyse anaérobie même en condition aérobique → faible dégradation Glc → glycolyse aérobie des cellules cancéreuses
Consommation glc par cell cancéreuses = 10x cell normales → fournit source C pour réaction n'anabolisme
Permet visualisation tumeur par TEP = Tomographie a Emission de Positron grâce à analogue de glc
Glycolyse aérobie moins efficace que phospho oxydative pour une prod d'ATP → hypothèse Warburg : défaut des mito dans cell cancéreuses ❌ non car défauts mito rares et conservation de la respiration mitochondriale
Avantage d'un métabolisme modifié ; prolif/survie en hypoxie, prod d'ac lactique, biosynth
Contexte hypoxique
+++ pour phase avasc du dév tumoral ou zone avasc de la tumeur
Rôle HIF : augmente synth transporteur du Glc type 1 et permet exp° PDK
Rôles ac lactique : favorise invasion des cellules, stimule act MMP et cathepsine de la MEC, inhibe certains effecteurs de la RI anti tum et peut être transformé en pyruvate pour être métabolisé
Biosynth : cell cancéreuse utilise intermediaires de la glycolyse pour réaction anabolique ncssaire à prolif rapide → rôle de PKM2 pour convertir PEP en pyruvate (PK = pyruvate kinase et forme embryonnaire prédominante dans tumeur) → ralentissement glycolyse → accumulation métabolites en amont du pyruvate → détournement veres synth des AA, ac nucléiques, lipides
Rq : pyruvate entre dans mito approvisionne cycle de Krebs tronqué → AcoA exporté vers cytosol par navette citrate
Synth AG par AGS
Prod NADPH,H+ ncssaire à synth macromol → anti oxydant crucial pour neutraliser ROS produit lors de la prolif rapide. Prod grâce à vois PP favorisée par PKM2
Modèle post-Warburg : glycolyse aérobie permet de produire moins d'NRJ mais le + imp est la source de C et la présence de co facteurs réduits pour cell cancéreuses
Méca moléculaire de la reprog° métabolique
Switch par act° d'oncog et inhib° GST
Voie PI3K/Akt/mTOR
Activée en aval de RTK membranaire
Akt : augmente exp° et translocation mbr du transporteur de Glc et phosphoryle et active enzymes de la glycolyse
mTOR stimule trad des prot, rôle dans synth lipides, active HIF → point d'intégration métabolique
HIF : favorise glycolyse aérobie par dérégulation
Oncogène myc : import et catabolisme glutamine, promeut glycolyse aerobie, favorise synth lipides
Perte de fonction de p53 : perte inhibition glycolyse par TIGAR et perte favorisation phospho oxydative (Krebs) par SCO2 (normalement ciblés par p53)
Oct 4 : FT qui régule gène permettant augmentation glycolyse et réduction respiration mito
Ciblage métabolisme glc
Ciblage isocitrate deshydrogenase mutée
Ciblage synth lipides
Ciblage méca moléculaire de reprog métabolique par des mol non métaboliques