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Gène TP53 - Coggle Diagram
Gène TP53
Polymorphisme
Région riche en proline diff selon pop° Nord/Sud
Implique diff dans capacité de transact° par rapport au recrutement de la machinerie transcriptionnelle
Affinité diff avec MDM2
Forme "normale" = forme alpha
Forme alternative ; beta ou gamma et épissage intron 9 différent
Prom alternatif vers exon 4 → prot tronquée
→ rôle similaire ou antagoniste
→ diff isoformes de tailles dif et 4 ATG diff
Dan tumeur : surexp° ou perte de fonction selon l'isoforme
Modulation par MDM2 ou différentes prot ainsi que les diff isoformes → empêchent accès prom ou au contraire active
Intro
p53 mène à l'immortalisation des cellules et une transformation en cellules tumorales
Accumulation nucléaire dans cell tumorales contrairement à cell normale
TP53 est un oncogène mais sous forme mutante et non WT → perte de fonction qui favorise oncogenèse → GST gatekeeper et care taker et induit normalement apoptose
Structure
11 exons dont 10 codants (le 1er non)
Exp° alternative avec exon 9
FT p53 a domaine riche en Pro + domaine BDNA + TET (tétramérisation) + domaine de rég° → p53 x 4
Mut° touche points de contacts avec ADN (codons 248 et 273) et mut° de la structure (codons 175, 245, 249 et 282)
Le + muté dans la maj des cancers avec diff altérations possibles → STOP (non sens), décalage dans cadre ouvert de lecture ou faux sens
Inact° constitutionnelle ou somatique
Autre mut° sur 2e allèle ou perte du chrms ou d'un bras ou d'un segment
Hypothèse du dominant négatif : 1 prot mutée inhibe le tétramère mais pas sûr qu'un 2e event ne soit pas ncssaire
Syndrome de Li-Fraumeni (LFS)
Epidemio : cancer chez enfants qui ont mère ayant eu cancer du sein
Mut° p53 dans domaine de liaison à l'ADN
Spectre assez large de diff cancers chez adulte et enfants (sarcome, corticosurrénalome, cérébral, leucémie)
Risque imp de dév de multiples tumeurs dans la vie → LFS = prédisposition au cancer
Critères de Chompret
: présentation familiale, tumeur primitive mutliple, tumeurs rares, tumeur spé des enfants et ado, cancer du sein précoce
Facteurs modifiés : MDM2 et
XAF1
(gène de XIAP)
Impact de la radiother sur risque d'une 2nde tumeur (30% des porteurs de la mut° TP53) & Drogues anti cancereuses genotoxique sur µtubules → dév d'un modèle murin LFS préclinique
Conclusion
Patients avec cancer avant 20 ans → ~4% porteur d'une mut° TP53 héritée (fréq dépend du type de tumeur)
Importance d'un diagno moléculaire : adapté ttt (genotoxicité), suivi de pré-symptomes pour diagno 2nde tumeur, diagno pré-symptome et suivi relative carriers
Dysfonction
Accumulation p53 muté dans cell tumorale expliqué par abs interaction MDM2
Inact° p53 → accumulation dans noyau mais aussi cyto car surexp° PARC qui sequestre p53 dans cyto empêchant de retourne au noyau → loca sub-cellulaire altérée de p53 WT → neuroblastome
Amplif° gène, trans° ou trad° de MDM2 → sarcome
ARF = p14
(GST) sequestre MDM2 dans nucléole pour léloigner de p53 donc altération ARF donne moins bonne act° de p53
Virus : pap et sa prot E6 lie p53 et le dégrade → cancer col de l'utérus
p53 est la cible des mutagènes environnementaux : UV, tabac (...)
Stratégies thérapeutique
Mutant p53 ciblé par petites molécules, PRIMA-1, MIRA-1 et diverses peptides et restaure les abilités suppressives de p53 WT tout en empêchant inact° de p73 par le mutant
1) Ablation du mutant p53 dans cancer
2) Restauration p53 WT
3) Létalité synthétique imposée par mutant : inhibiteur WEE1 inhibe checkpoint ncssaire pour cell cancéreuses
Gardien du génome
Senseur de stress : génotoxique (UV, chimie...), défaut O2, modif° T°C, défaut nt, FC, µtubules, téolomère, modif oxydoréduction, ck, oncogènes activés (...) → empêcher cell à se répliquer si altération
Agit au niv de la trans°, mito et post trad (acétyl°, méthyl°, sumoyl°, phospho...)
Interaction : MDM2 et 14-3-3
Act : indép de la trans° et forte act transcriptionnelle sur ADN sur ER des p53
Rôles : FT pour arrêt cycle, réparation ADN, senescence (feedback neg avec MDM2) et apoptose. Intervient aussi dans reprog° et ctrl invasion, processing miARN (...)
Abs signal d'act° : il reste un peu de p53 maintenu par MDM2 → act° ATM → phospho p53 → inhib° MDM2 → levée boucle nég
Perspectives
Ttt approprié pour les patients atteints de cancer
Identifier facteurs génétiques pour évaluer risque individuel du patient d'avoir un cancer avec les différentes mut°
Evaluer efficacité des programmes de detection tumorale précoce
Développer et évaluer stratégies de ttt appropriés pour les petites tumeurs
Inscription prospective des transporteurs de mut°
TP53
→ cancer data et résultats des examinations → asso risques et mut°
Famille TP53 TP73 et TP63
p63
Epissage important → forme alpha, beta ou gamma
2 prom → forme longue, pleine ou tronquée
p73
: 2 prom et épissage alternatif très complexe
Mut° : anomalies membres de la peau (p63) et prédisposition au cancer (p73)
Gènes cibles partagés ou spé
Voie
Induction exp° gènes cible pour réparation ADN (...) et en cas de stress sévère → apoptose
Cibles
Act° de p21 et Bax (pro apoptose)
Inhib° Bcl-2 anti apoptotique
Liaison à la mb de la mito pour relargage cyt-c plus rapidement
miARN pour l'activer qui à son tour inactive oncogènes
p21
Rôle dans voie Rb : blocage transition G1/S
Bloque aussi transition G2/M