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Les ARNnc en cancérologie - Coggle Diagram
Les ARNnc en cancérologie
Intro
Proportion ADNnc augmente avec complexité des organismes
ARNnc assurent fonctions catalytiques, structurales et régulatrices essentielles
Petits ARNnc = miARN, siARN et piARN & longs ARNnc = lncARN → acteurs clés de la rég° de l'exp° des gènes
miARN
Fonction prédominante : réguler trad prot en liant séq complémentaires dans 3'UTR des ARNm → rég° négative
miARN mature associé avec AGO dans complexe RISC cible 3'UTR des ARNm dans cytosol → réduit trad OU déadénylation et dégradation du transcrit
60% des prot codantes ont ces sites de liaison avec miARN
Un même miARN peut cibler plusieurs ARNm et un ARNm peut être la cible de diff miARN
Différents types d'appariement possibles
Nomenclature
Préfixe : hsa pour H et mmu pour souris
Suffixe numérique X avec mir-X pour gène ou pré-miARN et miR-X pour miARN mature
Ajout d'une lettre quand différence de qq bases
Indication sur l'origine du bras de la structure en tige boucle du pré-miARN
Ajout suffixe numérique pour locus
Rôles bio
Régulation de quasi tous les process bio
Rôle clé dans dév et maintien états souches et dif° mais également dans process cellulaire comme apoptose, prolif, rég° cycle cell, métabolisme (...)
Exp° mutuellement exclusive
Etat de sauvegarde
Ex miR-302 stimulé par Oct4 et réprime trans° NR2F2 (inhibe Oct4) → maintien pluripotence → sauvegarde supplémentaire car Oct4 inhibe déjà NR2F2
Exp° mutuelle exclusive spatiale et temporelle entre miARN et cible → maintien répression gènes qui ne doivent pas s'exprimer ans type cell donné
Etat bistable : effet souvent renforcé par boucle de rég° mutuellement repressive directe ou non avec cible → renforce bistabilité
Coexp°
miARN et sa cible parfois coexprimés
miARN agit comme des sortes de
*rhéostats
qui ajustent finement niv d'exp° de la cible à un niv optimal pour sa fonction
Ex : miARN + siclbe peuvent être induits par même FT
→ sécurité empêchant trop forte exp° de gènes activateurs du cycle pouvant entraîner stress réplicatif en réponse aux signaux mitogènes
Algorithmes informatiques pour prédire cibles : basé sur conservation, seed sequence, nombre de sites sur cible, contexte autour de la séq de l'ARNm → ratés important → obj : explorer networks
Découverte dans fluides bio →
miARN circulants
dans tous les fluides où présence de RNase → miARN sous forme libre combiné à prot (Ago) ou protégé dans vésicules → rôle dans relargage mais on sait pas vraiment
Cancer
1er miARN montré dans cancer en 2002 → délétion ou diminution cluster de miR-15a et miR-16-1 → surexp° Bcl-2 et dérégulation gènes impliqués dans cycle cell
miR impliqués dans tous les hallmarks
Certains oncogènes certains GST et en fonction du contexte cellulaire
Mécanismes de la dérégulation des miARN dans les cancers
Exp° peut être altérée dans Chrms par amplif/délétion, méth° du prom et act° de FT → altération pour lier cible, dans process et dans editing de post trans°
Anomalies génétiques
Gènes miARN souvent loca dans régions génomiques instables où délétion fréq → cancer
Altération niv ou mut° d'enzymes impliquées dans machinerie : Dicer et Drosha → mauvais pronostic
Instabilité microsatellite : mut° piège pré-miARN dans noyau
Single Nucleotide Polymorphism = SNP
retrouvés dans précurseurs → susceptibilité cancer (altère niv miARN mature)
Mut° peut entraîner resistance
Anomalie épigénétique : miR ciblant HMT (...)
Modifs des interactions avec cibles : Modif au niv chrms : altération génomique, ré arrangement, mut° → raccourcissement 3'UTR, perte site de fixation, résistance
Competing endogenous RNA = ceRNA
Ex de PTEN régulé par ceRNA dans cell cancéreuses ce qui influence dispo de miARN pour cibler exp° PTEN
Ex ARNm codant pour HMGA2 se comporte comme un ceARN → promeut progression cancer poumon
ARN circulaires
Ce sont des éponges à miARN + puissants que ceARN car + de sites de fix° pour miARN
Demi vie + longue que ceARN car + résistants à dégradation
Cancer
Dérégulation responsable de l'échappement aux suppresseurs de croissance → prolif cancer
Métastases
Coopération entre miARN et process métastatique : ex miR-22 qui réprime enzyme TET qui est impliquée dans déméthyl° miR-200 normalement
ex miR-200 down régulé responsable des métastases dans cancer du sein
Microenv tumoral : basse ou haute exp° de miARN influe sur µenv
RI
miR-17-92 : apoptose CD4+
miR-222 et miR-339 : resistance cell cancereuses aux LTc par down rég° de ICAM-1
p53 régule exp° PDL1 via miR-34 dabs NSCLC → administration de seul ou en combinaison avec radiother
Utilisation clinique
Trop de cibles possibles mais utile en tant que biomarqueurs non invasifs pour diagnostic, pronostic et efficacité drogues
Anti-miARN
: restaurer GST en inhibant miARN oncog
miARN mimétique
: restaurer fonction normale des GST en remplaçant ou substituant la perte des miARN en utilisant mol miARN-like synthétiques
Stratégie d'inhibition par sandwich ARNi : combinaison siARN et miR
ARNlnc
Acteurs clés dans cancers comme miARN
Exp° dép du tissu et du stade de dév
Loca nucléaire et cyto
16 000-56 946 gènes non codants
Asso à enhancer/prom/3'UTR (rég°) et télomères
Méca d'action variés dans noyau : guide, decoy ou scaffold → rég° exp° gènes par ctrl épigénétique (méthyl° histone ou ADN)
Méca d'action dans cyto : augmente ou baisse trad/dégradation ARNm, éponge à miARN, inactive complexe NRON-NFAT
Rôles maj dans tous les process bio : dév, empreinte parentale, dif° et maintien homéostasie
Oncog ou GST et impliqués dans tous les hallmarks
HOTAIR
, ARNlnc les plus étudiés, surexprimé dans cancers et niv d'exp° correlé a survie patient