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Méthylation des histones et cancer : ex du ciblage de H3K27Me3 - Coggle…
Méthylation des histones et cancer : ex du ciblage de H3K27Me3
Aberration des ctrl épigénétique dans cancers
Méthyl° ADN
Modif histones
ARNnc
Méthylation H3K27
Rég° trans°
Monométhyl° H3K27 : act°
Diméthyl° H3K27 : repression
Triméthyl° H3K27 : repression
Méthyltransferase de H3K27 :
Ezh2
(writer)
Déméthylase de H3K27 :
JMJD3
et
UTX
(erasers)
→ Nouvelle cible pour ttt des cancers
SAM = S-adenosyl-l-methionine
: source CH3 convertit ensuite en SAH ou AdoHcy
Ezh2
Domaine SET où se fixe SAM
Domaine SANT : interaction avec histones
Domaine CXC : fonctionnel
H3K27me3 et cancer
Ezh2
Mutation gain de fonction → lymphome
Mutation perte de fonction → syndrome myélodysplasique (m-o)
Amplif → gain de fonction → cancer sein et prostate
UTX : Mutation perte de fonction → +srs types de cancer
Articles
K27
Tissu non néoplastique : peu de K27 triméthyl
Immunohisto : marquage avec Ac
Haut niv de triméthyl de K27 notamment dans cancers métastatiques et stades avancés
Ezh2
Marquage Ezh2 : quand augmente dans cancer, corrélation avec sévérité
Ezh2 muté dans domaine SET surtout
siEzh2 : diminution croissance tumorale
Dév inhibiteur
1er DZNep : baisse spécifiquement survie cell tumorale et croissance tumorale in vivo (souris) → clivage de PARP
Tazemetostat : répression trans° en se fixant sur domaine catalytique (très spé) → in vivo (souris), diminue croissance tumorale → essai clinique en cours :check:
MAIS dév leucémie dans souris déficiente en Ezh2 et perte de me3 peut entraîner cancer du sein, des ovaires et du pancréas
JMJD3
Très exprimé dans leucémie lymphoblastique aiguë des cellules T
Ttt avec shJMJD3 affecte viabilité des cellules leucémique et in vivo diminue croissance
UTX
shUTX n'affecte pas cellules leucémique in vitro
Silencing UTX entraîne prolif → GST
Inhibiteur des déméthylases : GSK-J1/4 → arrêt cycle et entraîne apoptose des cell tumorales