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Processus évolutif et écologique
3 conditions pour sélection naturelle
1) Il existe variation individuelle dans pop°
2) Ces variations sont sans objets et héritables
3) Variation entraîne survie et repro dans env spé
Ecosystème en évolution
Une tumeur est un écosyst de sous clones évolutifs coopérant ou entrant en compétition les uns avec les autres et avec autres cellules du µenv
Dév tumeur repose sur apparition d'une heterogeneité au sein de la pop de cell néoplasiques et la sélection de traits phenotypiques favorisant survie, ^rolif, dispersion et colonisation de nouveaux organes
Evolution cell néoplasiques est également à la source des difficultés rencontrées dans ttt (resistance, progression induite par ttt, dormance)
Modèle Darwinien
Barrières provoquent selection des cell cancereuses qui ont acquis proprio ncssaire pour les surmonter au détriment des autres cell
Degré d'heterogénité (diversification des proprios) au sein de la tumeur influe sur capacité a franchir barrières et sur la proba d'emergence de clones agressifs à l'origine des métastases
Genese de ces variants selectionnables ncssite process stochastique intrinsèque
Hétérogénéité
Caract essentielle des tumeurs
Morpho, phenotype, genetique et epigenetique, tendances différentes vis a vis d'un dév ultérieur, metastases
Dynamique évolutive
Dominance clonale : selection sequentielle de clones de + en + adapté = expansion clonale (ex µenv brutal en hypoxie) → restriction diversité clonale
Persistance de lignages multiples, accumulation de clones diversifiés → maintien diversité et augmente progression
cS cancéreuses : programme de dif° aberrant
Evolution clonale de cSc et cellules initiatrices de cancer (CIC) → CSC/CIC isolées à partir de tumeurs primaires génèrent tumeurs histologiquement semblable
Plasticité phenotypique
→ Modèles non exclusifs compatibles avec origine monoclonale
2 modèles de dynamique évolutive
phenotype des cell cancéreuses sont combinaison de phenotype de la cell initiatrice, d'alteration genetique et épi et de signaux issus du µenv → phénotype instable → toutes les cell cancéreuses capables d'autorenouv et peuvent participer a progression
cell cancéreuses différenciées sont descendances de CIC et sont incapables d'auto renouv → seules CIC capables d'accumuler changement génétique supplémentaires qui conduisent à progression →
modèle hiérarchique
CSC, plasticité et µenv
Modèle intrinsèque : sous pop° spé possèdent proprio fonctionnelles de cS
Modèle extrinsèque : cell cancereuses sont fonctionnellement équivalentes mais présentent comportements diff sous l'influence de fcts extrinsèques issus du µenv
Modèle inductif plutôt que Darwinien : cascade métastatique
Perte d'adhesion, invasion µenv local, intravasation et extravasation
Aucun avantages selectif dans contexte de tumeur primaire
Transition EM essentielle et peut generer cell cancereuses ayant proprio de cS
Transdif° repose sur act° FT comme Snail, Slug... sous l'influence de signaux issus du µenv local
Transition ME pourrait avoir un rôle dans réversion du phénotype mésenchymateux vers phéno plus epithelial au niveau des métastases
Acquisition d'un potentiel métastatique par des CSC initiales OU TEM et acquisition de proprio de cS
Vers une médecine de précision
Cibles potentielles
Vascularisation : agent anti angio inhibe croissance et pourrait renormaliser réseau vasc (resistance possible)
Stroma : cibler CAF dans µenv mais surpression peut avoir mauvais effet notamment sur RI
Immunother
CSC : résistantes à une variété d'agents cytotox et plus résistances aux chimio et thérapies ciblées que les cell cancereuses différenciées → asso aux chimio des thérapies + spé des CSC → pourrait induire réponse durable voire guérie les tumeurs métastatiques MAIS influence plasticité ? CSC = cibles mouvantes ?
Enjeux thérapies ciblées : identifier cibles, dév nouveaux outils pour déteccter cibles, consevoir nouveaux agents thér spé et efficaces, identifier marqueurs prédictifs de la réponse à ces agents, faire en sorte qu'un agent parvienne à sa cible (vectorisation)
→ Thérapie personnalisée
Plutôt que de séquencer il serait mieux de développer méthodes d'analyses du réseau de la signa qui entraîne dev, progression et resistance ther des cancers de manière personnelle et systémique
Ex thérapie ciblée en cancéro : Recherche cible au travers l'identification systématiques d'altérations géniques → succès mais aussi deception car paramètres oubliés : extrême variabilité génétique, hétérogénéité intratumorale et dynamique non linéaire des réseaux de signa
Voies de signa
Inact° cible oncogénique peut induire en retour act° d'une autre voie
→ ncssité de mieux comprendre réseaux de signa et leur fonctionnement
Asso médoc dirigés contre cibles diff constitue une piste prometteuse pour éviter échappement au ttt = strat multicibles
Combinaison données issues de génomique, protéomique et réseaux de signa est un élément clé du succès thérapeutique
Conclusion : implications en termes de prévention et de thérapie
Progression tumorale : dynamique non linéaire
Cancer apparaît non pas dans tissu en contact aux fcts externes mais dans tissu où il y a des cell avec le + de divisions
Rôle maj env par rapport à fct génétiques/malchance car le hasard a peu d'influence → haut taux de prévention utile
Corrélation entre division cS normale et incidence cancer (= malchance)
Etude montre que c'est + une histoire de "mauvais" gène que de malchance
Rôle de l'environnement systémique dans progression tumorale
SI
Dans stades initiaux cell cancéreuses visibles par SI et peuvent être éliminées
Pdt progression, pression immunitaire peut conduire à sélection/adaptation des cellules capables d'échapper à la surveillance immunitaire et co-opter les cell immunitaires pour la construction du tissu tumoral
Contexte d'inflam° chronique favorise supression différents méca
Progression métastases caractérisée par exclusion des cell immunitaires → regression et stabilité metastases sont infiltrés par TCD8+ et CD4+ et présentés à T spé
Différents environnements
Tumeur → µenv → env systémique → env psychologique → env social (stress social et support social)
Communication entre chq env
Env psy peu promouvoir progression en affectant directement bio de la tumeur ou indirectement via µenv