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Altérations des oncogènes et de la transduction du signal dans les…
Altérations des oncogènes et de la transduction du signal dans les lymphomes
Lymphomes
Tumeurs lymphoïdes B ou T (LNB 85%)
Touchent personnes âgées et H>F
Hétérogénéité
Hémopathie lymphoïdes à précurseurs B = leucémie/lymphome lymphoblastique B
Hémopathie lymphoïde B matures
= LLC, lymphome folliculaire, lymphome de Burkitt, lymphome B à grandes cellules (le + fréq) (...)
Hémopathie lymphoïde à précurseurs T = leucémie/lymphome lymphoblastique T
Hémopathie lymphoïde matures T
= leucémie prolymphocytaire T, leucémie à cellules à grains (...)
Classification selon centre germinatif
LB à l'entrée du centre germinatif → LLC
Zone de sélection après zone sombre → lymphome folliculaire, lymphome diffus à grandes cellules type CG, lymphome de Burkitt, maladie de Hodgkin classique, maladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
Zone claire = zone de dif° → LDGC type cellule B activée et lymphome du médiastin
Zone du manteau → lymphome du manteau
Zone marginale (LB mémoire) → lymphomes des zones marginales, lymphome du MALT, leucémie à tricholeucocytes, leucémie à prolymphocytes, LLC
Sortie centre germinatif (plasmocytes) → lymphome lymphoplasmocytaire, lymphome des séreuses, myélome
Mécanismes moléculaires à l'origine des lymphomes : cytogénétique = analyse des Chrms
Origine cellules : sang, moelle ou gg
Tumeur souvent facilement accessible (sang, moelle) : technique peu invasive
Caryotypes souvent plus simples
Corrélation anomalie génétique/phénotype/pronostic
Modèle de la
Leucémie Myéloïde Chronique
: Translocation réciproque 9;22 : BCR-ABL
Réarrangement non aléatoires → oncogènes (BCL2, MYC, BCL6)
Anomalies récurrentes et associées à l'histologie → 1 oncog = 1 histo → anomalies "primitives"
Majorité des translocations récurrentes des lymphomes B impliquent gènes Ig (souvent
IGH
en 14q32)
Exemple
La t(14;18)(q21;q32)
LNH folliculaire
BCL2
(ctrl l'apoptose X18) et
IGH
(X14)
Points de cassure sur les 2 gènes → recombinaison illégitime VDJ (mutation somatique) → conséquence sur exp°
BCL2
Responsables : RAG1/2 (Recombination Activating Genes) dans recombinaison VDJ dans m-o
t(14;18) primitive mais pas suffisante → maturation et gain d'anomalies secondaires dans sang et gg → lymphome B mature
Exemple
La t(3;14)(q27;q32)
LNH Diffus à grandes cellules
BCL6
: X3, répresseur de trans° → dif° et act° LB, ctrl cycle cellulaire, inflam°
IGH
(X14)
Points de cassure → switch = commutation isotypique de
IGH
→ commutation de classe IgG1 (class-switch recombination = CSR) → recombinaison avec
BCL6
→ substitution du prom de
BCL6
Espace/temps : périphérie, centre germinatif et CSR ] Gg
Responsable : AICDA dans communation de classe (cytidine désaminase)
Exemple
Les t(8;14)(q24;q32)
LNH Burkitt
: le + rare, extrêment agressif (mort en qq semaines)
Burkitt endémique
: Afrique équatorienne (malaria endémique), cancer chez l'enfant le + fréq dans la région, infection virus Epstein-Barr (EBV) >90%
Burkitt sporadique
: 1-2% des lymphomes en Europe de l'ouest et USA, enfants et jeunes adultes (médiane 30ans), infection EBV > 20%
Burkitt et immmunodépression
: HIV, EBV > 25-40%
MYC
: X8, endémique en amont et sporadique en aval
IGH
: endémique dans régions variables en amont et sporadique dans chaînes constantes en aval
VDJ de
MYC
pour endémique et switch/intron1 de IgH pour sporadique
Espace/temps : moelle osseuse pour endémique et périphérie centre germinatif/CSR (gg) pour sporadique
Instabilité génétique propre aux lymphomes : réarrangement génique des Ig
Anomalies primitives
Rechute possible après chimio et peut se transformer en un autre lymphome = transformation (ex LNH folliculaire rechute en Diffus grandes cellules)
1ere raison : maladie résiduelle
Lymphomagénèse
: AICDA → mutation somatique VDJ et commutation isotypique = commutation de classe (IgM → IgG mais très rare)