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suite Apoptose - Coggle Diagram
suite Apoptose
Rôle de la famille Bcl-2 dans contrôle voie mito
Bcl-2 = B cell lymphoma gene
Prot TM
Rôle physio : promotion survie en particulier dans LT et LB matures mais impuissant contre action des LTc ou sélection nég dans thymus
Lymphome non hodgkiniens à cellules B : translocation Bcl-2 (18→14) vers prom fort des Ig → prolongation survie cell tumorales
Anti apoptose : Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1
Pro apoptose : Bax, Bak, Bid, Bad, Noxa, Bim, PUMA (...) → Bax family ou BH-3 only
Domaines BH1+2+3 forment poche hydrophobe pouvant interagir avec BH3 d'une prot pro apo → inhibe insertion dans mb mito
Rôle membres BH3-only
1) Signal de mort 2) Act° trans° ou modif de loca/conform° 3) Act° BH3-only 4) Translocation mito et interaction avec les autres membres de la mif Bcl-2 5) TPM et apoptose
Act° indirecte : activité ou exp° induite en réponse au stress conduisant à translocation dans mito et intéraction avec anti apo empêchant alors séquestration pro apo muldi-domaines (Bax/Bak)
Act° directe : Certains BH3 only (Bid, Bim et Puma) capables de provoquer act° directe de Bax/Bak par interaction physique en + de neutraliser mol anti apo
Capteur de stress
Oncogene, erosion télomère, dmg ADN, hypoxie → p53 → Noxa et Puma
Staurosporine, ester phorbol, glucocorticoide → Puma
Privation ck → Puma, Bad, Hrk, Bim
R Ca2+, taxol, UV → Bim
Bortezomib → Bim et Bik
Inhibiteur HDAC, anoïkose (apoptose quand abs contacts focaux par integrines), UV → Bmf
R de mort, granzyme B → tBid
→ inhibition Bcl-2 like
Rég° trans°
Pour hrk/dp5, noxa, puma et bim
Hrk augmente pdt dev embryon dans tissu neuronaux engagés dans apoptose et dans neurones cultivés privés de NGF ; dans cell hématopoietique privées de FC
Noxa et puma régulés par p53
Bim augmente dans neurones ou cell hemato privées de FC (dans cell hemato, IL-3 réprime exp° Bim via MAPK et PI3K/Akt)
Conclusion
Sans effet délétère pour env de la cellule
Participation active de la cellule (puisque mort programmée)
Implication dans nbreuses patho
Enjeux majeurs pour compréhension méca physiopatho
Cancer : compréhension des méca de carcinogenese & chimioresistance, dév de nouvelles strat thérapeutiques
Autres types de mort cellulaire
Autophagie, Ferroptose, Nécroptose, Catastrophe mitotique (...)
Apoptose et cancer
Carcinogénèse : Mitose >>> Apoptose → échappement mort cellulaire et résistance ttt anti cancer
Altération exp° ou act de famille Bcl-2, p53, Apaf-1, caspases, modif potentiel mb mito, voies de transduction des signaux, miARN (...) → diagnostic, prono et thérapeutique mais compléxité +++
Surexp° mol anti apo, altération mol pro, altération voie p53 et PI3K/Akt (...)
Aspects thérapeutiques
Induction ou blocage apoptose
Modulation perception signal
Modulation capacité de la cellule a y répondre
Modulation signaux opposés à cette réponse
ex Famille Bcl-2
Inhibition trans° ou trad
ARNi (siARN ou miARN)
Chimio, RTKi ... pour stimulation inhibiteur endogènes BH3-only
BH3-mimétiques
Evaluation du priming mitochondriale ex vivo pour prédiction de la réponse à la chimio : interet méthode BH3 profiling en onco
Fonctionnement et rôle caspases
= Cystéine-aspartate protéases
Site actif à cystéine et coupure protéolytique après un Asp
Méca d'act° : 1) clivage protéolytique par caspase en amont ou autre protease 2) agrégation et act° croisée (caspase8/Fas-FasL) 3) Formation
holoenzyme
= caspase 9 + apaf-1 + cyt-c
Voies d'act° : voie stress RE ou R de mort ou mito