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Voies de régulation de l'apoptose et leurs altérations - Coggle Diagram
Voies de régulation de l'apoptose et leurs altérations
Intro
Mort cellulaire programmée au service de la communauté cellulaire → Démantèlement organisé de la cellule
et élimination rapide des résidus
Homéostasie : 25 millions/secondes cellules en mitose pour division cellulaire et 25 millions/secondes de cellules en apoptose
Cancer : excès de prolif et défaut d'apoptose
Rôles physio
Morphogenese, synaptogenese, homeostasie tissulaire, atrophie, sélection négative dans SI, élimination LT après RI
Patho
Augmentation : neurodegenerescence, SIDA...
Diminution : carcinogenese, chimioresistance, maladies auto immunes...
Caractéristiques morpho et bioch
Rétrécissement cell et bouillonnement de la surface cell = blebbing
Condensation chromatine
Fragmentation nucléaire
Fragmentation cell en corps apoptotique (plasmalemme, cytosol et fragment nucléaire)
→ microscopie timelapse
Diff avec nécrose
Apoptose : signaux inducteurs
Nécrose : dommages extérieurs
Phagocytose
Par macrophage
Stade ultime de l'apoptose
1) Signaux précoces de phagocytose : elimination des cellules apoptotiques et inhbition relargage contenu cell 2) Dégradation et traitement 3) Présentation peptide et sécrétion altérerée : suppression inflam°, modulation mort cell, régulation RI
Reconnaissance cell par phagocytose
Lectines (R) reconnaissent sucres
Intégrines reco TSP (site de liaison sur cell apo), phosphatidylsérine
R Beta-2-GPI reco phosphatidylserine
R PS reco phospphatidylsérine
R type scavenger reco site LDL oxydées-like
CD14 reco ICAM-3
R C1q reco C1q (site de liaison sur cell apo)
Bioch
1) Changement perméabilité mito et libération fct solubles activateurs de caspases : cytochrome c → complexe avec
Apaf-1
2) Act° caspases en cascade
3) Clivage des cibles spé par caspases
4) Fragmentation internucléosomale de l'ADN
5) Changement mol de surface : reco par macro et/ou cell voisines
Ctrl
C.elegans
: Egl-1 (BH3-only like) inhibe CED-9 (Bcl-2 like) inhibe CED-4 (Apaf-1 like)
Droso : Hid (antagoniste) inhibe DIAP1 (inhibiteur apoptose) → form° apoptosome avec Ark → Dronc (caspase 9 like) → Caspase 3 like inhibée par P35
Mamm. : Bcl-2 inhibe ou active mito → form° apoptosome avec cyt-c ou active antagoniste IAP (ex SMAC) → complexe avec Apaf-1 ou inhibition XIAP (inhibiteur d'apoptose) → caspase 9 initiatrice → caspases 7 et 3 exécutrices
Les différentes phases
Induction : signal → R membranaire Fas + détection dmg ADN par p53
Effectrice : voie mito
Dégradation : par caspases
Elimination : phago et mort cellulaire
Voie des perforines/granzyme B
1) LTc (voire NK) contiennent granules avec perforine et granzyme (proteases) ainsi que FasL à la surface
2) Libération de Ca2+ dans espace intracell
3) Cellules cibles : form° pores par perforine et entrée granzyme ainsi que reco de FasL par Fas → cascade caspases → apoptose
Voie mitochondriale
Rôle : perte de contact avec env, détection dmg internes non réparables → apoptose
Agents inducteurs : UV, rayons gamma, choc thermique, ischémie, glucocorticoïdes, calcium, radicaux libres, agents anti tumx, agents oxydants, infection virale, privation FC, LTc (...)
Signaux : perte ou inhibition signaux de survie, dmg ADN ou chimio, RTKi, anti-énergétique, R mort (...) → transition de perméabilité (
TPM
) → libération mol solubles (act° caspase ou indép), perte fonctions mito essentielles à survie
TPM
1) Rupture potentiel mb irréversible
2) Ouverture mégapores
3) Libération cyt-c mais aussi AIF (Apoptosis Inducing Factor), endonucléase G, SMAC/DIABLO & HtrA2/Omi (inhibiteur XIAP)
4) Génération anions superoxyde : auto amplif
5) Act° caspases et
MOMP (Mitochondrial outer membrane permeabilisation)
= apoptose via AIF et ENDO G (fragmentation internucléosomale)
Méca potentiels
MAC : intervention famille Bcl-2 agissant directement sur mb externe → pore Bax/Bak (oligomérisation) [inhibition dans cancer par famille Bcl-2]
PTP = Pore de Transition de Perméabilité : méca impliquant mb interne et ouverture pore
R de mort
Superfamille des R au TNF
Death domain = DD
Activité ncssite recrutements de d'autres prot dont certaines ont aussi DD
Act° caspase dans les secondes qui suivent fix° L → apoptose en qq heures
ex R : RANK, Fas, TNF-R (...)
Système Fas/FasL (CD95L)
Trimérisation L et recrute prot adaptatrice FADD (DD et domaine effecteur de mort cellulaire DED) → Agrégation mol composant le DISC (Death Inducing Signaling Complex) → recrute caspase 8 via DED et act° → cascade apo → clivage de Bid (BH3-only) → act° voie mito → apoptose
Rôles physio : délétion périphérie LT après RI, elimination cell infectées par virus ou tumorales par LTc ou NK, elimination cell inflam dans certains sites (yeux) (...)
Altération : accumulation cell lympohïdes → syndrome auto immun fatal ; élimination LT anti tumorale, modif réponse à ttt anti tumoraux
Lien avec voie mito : détection de dommages → mito
