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Hétérogénéité tumorale, plasticité phénotypique et dynamique des tumeurs…
Hétérogénéité tumorale, plasticité phénotypique et dynamique des tumeurs solides
Intro
Cancérogenèse = processus progressif multi-étapes pour une même origine tissulaire et histologie variée
Microenvironnement = MEC, cell normale, cell transformées (fb, cell immunitaires) → dialogue avec tumeur qui va participer ou freiner le dév tumoral
A l'échelle du tissu et de l'organisme : oxygene et nutriments ncsaire donc néoangio permettant tumeur de se "brancher" aux vaisseaux → voie d'échappement des métastases
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Tumeur cancéreuse : écosystème en évol° → sous clones évolutifs en coop ou en compétition entre eux et avec les autres cell du µenv → heterogénéité et sélection traits phénotypiques → pression de sélection → Darwinien
Modèle Darwinien
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Barrière extrinsèque : chimique, physique et bio
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Hétérogénéité : morpho, phéno, génétique et épigénétique → caract essentiel des tumeurs
Modèle CSC ou hiérarchique : seule une petite sous pop capable d'auto-renouvellement et division asymétrique conduisant à la progression tumorale → descendance des CSC pas capable d'autorenouv donc pour thérapie il faut cibler les CSC de la niche ou les voies → CSC au sommet de la pyramide de dif° → modèle hiérarchique
CSC, cellule initiatrice de tumeur (T-IC) et marqueurs
Thérapie basée sur dif° cellulaire : Pierce & Speers, 1988
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Identification 1e biomarqueurs : ESA+ (embryonnaire), CD44+ (surface) et CD21 -/low
Sphéroïdes
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Les OCIC (ovaire) formant des sphéroïdes ont un potentiel au moins 10^4 x plus élevé de former des tumeurs malignes que les cellules tumorales parentales
Sous pop CD117 = c-kit
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Isolement CD44+/CD117+ par cytométrie → transplantation chez souris → tumeur (100 cellules suffises)
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Marqueurs fiables pour identifier/sélectionner CSC dans tum solide : exp° rare/heterogene, marqueurs de cS normales mais exp° dans +srs organes, pompe d'efflux (chimioresistance) → CD19 (LB), CD20/24 (pancréas/poumon), CD34 (...)
Rationnel d'identif° de CSC par xénotransplantation : analyse croissance → capacité différente de tumorigenèse + rareté des cell tumorigenes (0.1% to 0.0001%) → “La tumeur suit le modèle de croissance par expansion de CSC”
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Cellules tumorigènes
Dans lymphome murin, +10% des cell tumorales conduisent à la génération de nouvelle tumeur → fréquentes
Au moins certaines tumeurs malignes peuvent être maintenues par haute pop (+10%) de cell tumorales peut être même la majorité → cell tumorigènes peuvent être de rares à fréquentes
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Condition de xénotransplantation peut conduire à augmenter la fréq des cellules tumorigènes : passage de 1 à 25% pour mélanome
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Obs° fréq faible due aux modèles expé → amélioration du modèle souris immunodep → injection ck qui stimule croissance des CSC → il faut ré évaluer les dogmes
Il faut encore prouver l'existence de CSC dans la tumeur primaire ainsi que les marqueurs → KO souris et viral-tagging pourraient permettre un tracée génétique de la lignée
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Lineage tracing : 1) CS exprimées par GFP et CRE (inactif par hsp90) 2) Tamoxifène induit la libération de CRE dans noyau → élimination cassette STOP → exp° Lac Z et donc GFP 3) Toute la descendance va exprimer beta gal mais pas GFP
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Ex glioblastome
Hiérarchie cellules souches > progéniteurs qui existait sans doute avant traitement est réétablie après traitement par le TMZ
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Tracing clone : théorie CSC de retour au premier plan → retracer contribution cell pour generer tumeur a permis de valider → établissement et perspectives cliniques en ciblant CSC
