Il principale fattore di rischio per il melanoma cutaneo è l'esposizione eccessiva alla luce ultravioletta, che arriva fino a noi sotto forma di raggi UVA e UVB, ed è principalmente veicolata dai raggi del sole. Esporsi troppo al sole rappresenta un pericolo, perché può danneggiare il DNA delle cellule della pelle e innescare la trasformazione tumorale. È importante ricordare che anche le lampade e i lettini solari sono sorgenti di raggi ultravioletti e devono quindi essere utilizzati con estrema attenzione e senza abusarne.
Altri fattori di rischio noti sono l'insufficienza del sistema immunitario (dovuta, per esempio, a precedenti chemioterapie o a trapianti) e alcune malattie ereditarie (per esempio lo xeroderma pigmentoso, nel quale il DNA non riesce a riparare i danni causati dalle radiazioni). Il rischio aumenta anche nelle persone con lentiggini o con molti nei, in quelle con occhi, capelli e pelle chiara e in quelle che hanno un parente stretto colpito da questo tumore o che hanno avuto un precedente melanoma cutaneo.