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Encéphalite Autoimmune Expérimentale (EAE) : Sclérose en plaque (SEP) -…
Encéphalite Autoimmune Expérimentale (EAE) : Sclérose en plaque (SEP)
Sclérose en plaque
Inflam° chronique impliquant SNC et SI la plus commune
Implique LT Th1 et Th17 contre gaine de myéline → sécrétion médiateurs qui recrutent macro, LB et LT CD8+ → destruction myéline/démyélination → atrophie axone → mort neuronale (il existe syst de réparation par oligodendrocytes mais inflam° est chronique et longue durée pas possible)
Age moyen : 25-35ans mais existe des formes pédiatriques < 18ans et qq formes + rares <10ans
Privilégie femme : 3:1 mais forme moins sévère que chez homme
Symptôme précoces les moins sévères : varie de la zone du cerveau touchée
Neurone de la motricité : paralysie ou faiblesse musculaire pouvant être permanent
Visage : paralysie faciale, trouble langage, atteinte visuelle (~100% sûr c'est SEP)
Trouble du sensi : picotement, fourmis constant, froid/chaud extrême
Trouble équilibre : vertige, difficultés coordination
Trouble syst : cardiovasc, digestif, urinaire
Classification
1)
SEP récurrente rémittente
: la plus courante, 1-2ans puis phase de remission pdt 5-10ans voire à vie
2)
SEP progressive secondaire
: suit la 1) → 50% des patients et plus de rémission ou alors incomplète
3)
SEP progressive primaire
: forme progressive tout de suite
4)
SEP progressive récurrente
: transition entre progressive et rémittente → la + sévère
Méca
Phase d'activation Th1/17 → exp° R reconnaissant intégrine spé → peuvent passer barrière et migrer vers SNC
Phase de réactivation dans parenchyme nerveux par cellules microgliales → réponse inflammatoire autoimmune chronique (si pas de réactivation, Th meurent)
1ere hypothèse : fuite tolérance centrale et clones échappent à sélection négative donc reco Ag du soi → tolérance périphérique au niv des OL II (Treg entraînent mort LT naïfs avec TCR reconnaissant Ag du soi)
2e hypothèse : sujet à infection constante donc stim° constante voire constitutive du SI → dérèglement SI → act° LT autoréactifs
3e hypothèse : fuite Ag par µvillosités ou circu lymphatique → se retrouve en périphérie donc pouvant être considéré par SNC comme étranger
4e hypothèse : mimétisme moléculaire = quand exposition virus ou bactérie, Ag pourrait ressembler à Ag du soi
Sévérité SEP
2 sous pop Th17 : prod° IL-17 + IFNg OU IL-17 + IL-23 → donnent symptome différents
1 sous pop de Th1 : prod IFNg
Ratio Th1/Th17 dans le sang : donne sévérité
Excès Th1 : SEP peu sévère car excès IFNg entraîne recule de l'inflam° mais réponse inflam forte dans m-é
Excès Th17 : inflam° importante pour m-é et cerveau car IL-17 en excès inhibe IFNg → SEP sévère
Traitements
Thérapie initiale
SEP moyenne : immunosupp IFNb ou acétate de glatiramère
SEP sévère : natalizumab (Ac) dirigé contre intégrine → cell restent dans gg → T restent dans gg donc immunodepression → sév PML, leucoencéphalopathie (...) → mort. Ttt toujours d'actualité mais utilis& pas longtemps
Escalade thérapeutique = 2e ligne : natalizumab, fingolimod, aleutuzimab (...)
Thérapie derniers recours : déplétion cellules B ou transplantation CSH
Ensemble de ces ttt permettent petite diminution de la patho et éviter récurrence mais pour forme progressive c'est limité car focalisation sur SI alors que inflam° joue rôle crucial au début (1eres années) mais perd son importante alors qu'en parallèle neurodégénérescence augmente → il faudrait cibler les 2 avec ttt anti inflam au début puis privilégier thérapie neurorégénérative
Modèle carcatéristique associé : EAE
EAE directe
Immunisation active directe contre Ag dérivé de la myéline
Injection Myeline oligodendrocytes glycoprotein =
MOG
: entraîne autoréaction des LT → paralysie souris
PLP : peptide induisant LT spé et immunogénique la + forte → réaction inflammatoire du SNC → paralysie souris blanches SJL → SEP récurrente rémittente → limite car récurrence et rémission très diff entre les différentes souris
Souris C57BL/6 est le meilleur choix : SEP induite par MOG + pertussis toxine → modèle aigue d'EAE : pic à 2 semaines puis rémission → analyse en 30j donc court terme mais étude seulement de l'inflam°
2e injection de MOG donne modèle EAE chronique : pas de rémission donc analyse neurodégénérescence mais lent et sévère (attention à ne pas dépasser score de 4 pour éthique)
EAE induite = passif
Induire LT autoréactif récupérer dans rate et gg de souris SJL EAE → réact° in vitro pour prolif → injection IV chez souris naïve → vont direct dans cerveau et pas OL II → symptome au bout d'1 semaine
Ou injection de seulement Th1/17
Précis car injection de même nbr de cellules mais modèle a court terme car T injectées ont durée de vie ~2 semaines et selon milieu les fonctions T peuvent être diff
Modèle viral : encéphalomyélite par virus Theiler
Modèle avec toxine : arrêt entraîne remyélination
TCR transgénique
EAE spontanée
Difficulté : définir TCR spé
→ Applications de ces modèles : score ; IRM ; bioluminescence ; imagerie migration cell SI vers SNC ; histologie par coloration ; marquage myéline ; infiltration T ; obs° apoptose neurone ; réponse T