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Importance du microbiote intestinal dans la régulation des réponses…
Importance du microbiote intestinal dans la régulation des réponses immunitaires
Intro : microbiote et environnement intestinal
Microbiote = ensemble des µorganismes vivant dans un environnement spé
Certaines régions doivent rester impérativement dépourvues de bactéries → sang et cerveau
Microbiote intestinal
Diversité génétique 150x plus importante que dans le génome humain
1000 espèces différentes
95% des bactéries du corps
10^14 de bactéries dans tractus digestif (10x plus de bactéries que de cellules dans notre organisme)
1-2kg de microbiote par rapport à notre poids
5 phyla bactériens → extrêmement évolutif les 3 premières années puis stabilité (en restant dynamique) et réduction chez personnes âgées
Bactéries : variable selon individus par l'alimentation, env, act physique, âge, stress, patho
Présence aussi de virus, champi, levures (...)
Evolution
S'installe pendant accouchement : microbiote vaginal ou cutané si césarienne
Diff si allaitement ou lait maternisé ainsi que selon sevrage car alimentation se diversifie
Diff bactéries selon régime donc diff dans le monde
Caractérisation du profil : métagénomique pour intégralité des gènes, transcriptomique pour les transcrits ou métabolomique pour les métabolites
Modèle d'intestin in vivo recréé : SHIME
Env bactérien
Endoluminal : conflits entre bactéries et interaction bactérie/hôte (mucus et cell intestinales)
Bactérie/Bactérie : certaines synthétisent des bactériocine (toxine) qui limite croissance de d'autres → compétition pour espace et nourriture
Bactérie/cell intestinales
Type cellulaire dans intestin : cS, cell de Paneth (anti microbien, ex de l'alpha defensine), cell caliciformes, entérocytes, cell Gobleth (sécrétion mucus)
Architecture cellulaire : 2 fines couches de mucus, cell immunitaires, villosités, cryptes (cS pour renouvellement épithelium + cell de Paneth)
MALT = plaque de Peyer
Protection des muqueuses
Cellules M : transfert pathogène ou Ag de la lumière vers tissu lymphoïde sous épithéliale
cD : sensibilisent LB et LT organisés en follicules → migration dans gg mésentérique
LT et LB
Entraîne SI de l'hôte
Développement et éducation du système immunitaire
Souris germ free
Abs microbiote intestinal = axénique
Anomalies du SI : moins de cell de Paneth et diminution peptide anti microbien (PAM), couche mucus + fine, villosités + grandes, cryptes - grande, diminution prod IgA
Signaux moléculaires
Peuvent atteindre foetus via placenta puis via lait maternel
Muqueuse intest méonatale (in utero) : prolif faible des cell intest et renouvellement pas très imp ; abs crypte ; exp° de
CRAMP = cathelicidin-related antimicrobial peptide
(PAM)
Muqueuse intest mature : form° crypte ; prolif rapide du renouvellement épith ; prod alpha defensine et REG 3 gamma (PAM) ; dév Treg en réponse à colonisation bactérienne ; cryptopatch → isolated lymphoid tissu inducer → isolated lymphoid follicles
Articles
Sphingolipide
Peut aussi produire polysaccharide A → active TLR-2 et Treg → diminue inflam° intest
Provenant de bactérie commensale diminue NK → augmente poids corporel chez animaux → amélioration au niv de la colique
Butyrate
Produit par bactérie : active exp° TGFb-1 par cell epith intest
C'est un short chain fatty acid qui en général promeut : prolif, dif° FoxP3, uprégule IL-10 et TGFb (ck anti inflam), diminue ck pro inflam et inhibe dif° Th17 → inhibition inflam°
Bactérie segmentée filamenteuse = (SFB)
Commensale de l’intestin
Ancrage à la surface des cellules épithéliales
Induit réponse IgA +++
Induit réponse LT +++
Culture possible avec souris axénique colonisée par SFB : prod° de bcp de ck
IL-22 : impliqué dans croissance et régénération intestin via phospho de Stat3 → rôle physio de réparation tissulaire et prod mucus
Exemples de pathologies
Obésité
Transfert microbiote d'une souris obèse entraîne obésité chez animaux axéniques
Insulino-resistance, inflam° tissu adipeux, augmentation perméabilité intest, diminution jonction serrées donc pathogènes passent mieux
Ratio bacteroidetes/firmicutes (phyla bactérien) diminue chez rongeur et H
Bactéries asso à obésité, certaines sont gram (-)
Dérégulation microbiote intestinal caractérisé par augmentation prod° lipopolysaccharide (=LPS, composant de mb gram -) → retrouvées dans sang car barrière intest altérée → endotoxémie
Ces LPS ont pour R les TLR4 exprimés par adipocytes et macrophages → act° anormale par LPS et AG saturés → RI → inflam° → insulino-résistance par inhibition de signa du R à l'insuline
MICI
Maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH)
Fibrose intestinale conduit à la sténose et occlusion intestinale
Poussées inflammatoires importantes alternées par phases de rémissions. Fibrose par contre est progressive
Génome : 163 gènes de prédispositions
Exposome : tabac, aliments, deogues, xénobiotiques, statut social, stress, appendicectomie, pollution (...)
Microbiome intestinal : perte de la diversité microbiote, RI inappropriée contre microbiote
Immunome : réactivité immunitaire importante, dysfonction I.I., réponse Th1/17, réponse Th2 atypique (prod° élevée d'IL-5/13 et faible d'IL-4)
Modèles murins axéniques : pas de dév de la maladie donc rôle important du microbiote
Bactéries délétères : gamma-préobactéries et
E.Coli
adhérentes invasives → diminution bactéries productrices de SCFA (rôle anti inflam) et augmentation stress oxydant
Recrutement cell immunitaires circulantes au niveau du site "d'infection" = muqueuse → inflammation
Stimulation phospho Stat3 dans Th17 → prod° ck infam TNFa, IFNg (...)
8% des patients développe cancer à 10ans d'évolution et 20% après 30ans
Cancer colorectal
Microbiote intest influence cancérogenèse colorectale et certaines bactéries sont directement procarcinogènique ou prolifèrent dans µenv tumoral (opportunistes)
Interaction hôte/b contribue à act° voies de signa cancéreuse → changement moléculaire et progression cancer colorectal → cible thérapeutique