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MIC II 16 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA: TROMBOCITOPENIAS Y TROMBOCITOPATÍAS…
MIC II 16 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA: TROMBOCITOPENIAS Y TROMBOCITOPATÍAS. PÚRPURAS ANGIOPÁTICAS
INTRODUCCIÓN
Alteraciones de la coagulación
Alt. plaquetarias o de hemostasia primaria
Alt plasmáticas de la coagulación o de la hemostasia secundaria
Alt. angiopáticas o por alteraciones de la pared del vaso
Fisiología de la activación de las plaquetas
Adhesión plaquetar al endotelio
: Factor de von Willebrand (FvW) y glicoproteínas GpIa/IIa y GpVI
Activación plaquetar --> agregación plaquetar
Factores plasmáticos (adrenalina y trombina)
Mediadores de la matriz extracelular (colágeno y FvW)
Plaquetas activadas (ADP, serotonina, TXA2)
Ácido araquidónico (AA) --> Tromboxano A2 o Prostaglandina A2
TXA2 - tromboxano A2 sintetasa - función vasoconstrictora y estimulante de la activación plaquetar
PGA2 - prostaciclina sintetasa - función vasodilatadora e inhibición de la activación plaquetar
Hemostasia: conjunto de mecanismos para detener el proceso hemorrágico
Equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes
2 grandes grupos:
Hemostasia primaria
: a los pocos segundos, plaquetas forman el
coágulo plaquetario
Hemostasia secundaria
: más tardío, sistema de coagulación plasmático forma un
coágulo de fibrina
ALTERACIÓN DE LAS PLAQUETAS
Plaquetas: características
Se originan de la
fragmentación de los megacariocitos
1/3 de ellas son secuestradas por el bazo
Por otro lado, 2/3 de plaquetas circulan 7-10 días
VN = 150.000 - 450.000 - la
trombopoyetina (TPO) regula su síntesis
Puede variar por:
Ciclo menstrual
Estado nutricional
Importante:
aumenta en inflamación y déficit de Fe: IL-6 estimula TPO
2 tipos de enfermedades plaquetares:
Déficit cuantitativo - más importantes
Déficit cualitativo
Trastornos cuantitativos: plaquetopenia/trombocitopenia
Definición y tipos
Descenso <150x10^9/L
Leve: 100-150x110^9/L
Moderada: 50-99x10^9/L
Grave: <50x10^9/L
Siempre hay que interpretar según el contexto del paciente
En pacientes con PTI - grave cuando el número de plaquetas sea <30x10^9/L
Hemorragias espontáneas graves - atención médica con <20x10^9/L
Hemorragia en cirugía - atención en valores <50x10^9/L
Anamnesis
Siempre hay que preguntar por la historia personal y los antecedentes familiares
Recuentos y hemorragias previas, fármacos, infecciones, dieta, enfermedades relacionadas...
Examen físico
Valorar la
piel: petequias, equimosis, hematomas
Hemorragias en mucosas
Menorragias en mujeres
En cuadros graves, hemorragias a nivel de órganos
Enfermedad concomitante: esplenomegalia o linfadenopatías
Diferencias en manifestaciones clínicas de las alteraciones de hemostasia primaria o secundaria
Defecto de hemostasia primaria
:
Inicio
inmediato
Localización
superficial
Petequias, equimosis, pequeñas y superficiales
Historia familiar:
HAD
Respuesta a terapia: inmediata, medidas locales efectivas
Defecto de hemostasia secundaria
:
Inicio
retrasado
Localización
profunda
Hematomas, hemartrosis, equimosis grandes y palpables
Historia familiar:
Recesiva o ligada a X
Requiere terapia sistémica
Test de coagulación de enfermedades plaquetarias
Lo más importante es el recuento plaquetar
Técnica un poco más sensible y específica:
tiempo de hemorragia (test de Ivy)
VN <9-10 min --> si se tarda más - defecto plaquetar
Otras pruebas más sensibles y específicas:
PFA-100 "platelet function analizer"
: test in vitro que valora la función plaquetar
Tromboelastografía
: permite observar como se adhieren/agregan las plaquetas
Relación estrecha entre número de plaquetas y tiempo de hemorragia
Evaluación de la función plaquetar
Existen otras pruebas para evaluar la función plaquetar (no se mencionan)
Causas de trombocitopenia
Diversas causas de trombocitopenia:
Disminución de la producción
Enfermedad de la médula ósea
Enfermedad hepática
- descenso en la producción de trombopoyetina
Secuestro esplénico
(infiltración tumoral o hipertensión portal)
Destrucción aumentada de plaquetas
(más frecuente)
Destrucción inmune
Autoanticuerpos asociados a fármacos
Autoanticueropos --> PTI
Infecciones virales, enfermedades sistémicas
Destrucción no inmune
Pseudotrombocitopenia
Evaluación clínica de pacientes con trombocitopenia
Paciente con
número de plaquetas bajo
--> mirar
bazo
Presenta
esplenomegalia
--> mirar estado de la
médula ósea
MO normal
-->
enfermedad hepática o esplenomegalia congestiva
MO no normal
-->
leucemias, linfomas, enfermedades hematológicas
No presenta esplenomegalia --> recuento de las demás series
Alterado
-->
defecto central en la médula ósea
Normal
--> revisar la
sangre periférica
Plaquetas agregadas
-->
repetir extracción
de sangre usando citrato sódico y hepatina
Morfología de hematíes normal
--> trombocitopenia por
destrucción inmunológica
(fármacos, infección, enfermedades congénitas)
Alteración de los hematíes
-->
anemia hemolítica microangiopática
Pseudotrombocitopenia
EDTA - anticoagulante
usado en extracciones sanguíneas puede aglutinar las plaquetas
Causa un
recuento falsamente bajo
Solución: otro anticoagulante - heparina o citrato
Trombopenia por descenso de producción en la MO
Anemia aplásica
: afectación de las 3 series
Infiltración de la médula ósea
: afectación de las 3 series
Daño químico
: RT, QT, oro, fenil butazona, afectación de las 3 series
Aplasiantes selectivos
(raro): QT o algunos fármacos
Congénitas
(muy raro): hipoplasia megacariocítica congénita,
Síndrome TAR
(trombocitopenia y ausencia bilateral del radio)
Trombocitopoyesis ineficaz
: secundaria a enfermedades hematológicas: sd. mielodisplásicos, déficit de vit B12 y/o ácido fólico
Trombocitopoenia por aumento de destrucción periférica
Destrucción por causa inmunológica
Destrucción inmune por fármacos
Clínica
Entre
5-7 días
después de tomar el fármaco
En
inhibidores plaquetares, 24 horas
Lesiones cutáneas:
petequias, lesiones purpúricas
Bullas hemorrágicas en mucosas
Grave: hemorragias digestivas y/o cerebrales
Diagnóstico
Criterios: Nivel I a IV
Exposición
al fármaco
Único
fármaco
Eliminación de otras posibles causas
Reexposición
Trombocitopenia por heparina
Clínica
Riesgo de trombosis
por la generación de micropartículas plaquetarias
Expresan fosfolípidos aniónicos que se unen a factores de coagulación
Se promueve la generación de trombina
Esto se da 10x menos con heparina de bajo peso molecular
Diagnóstico
Clínico,
regla de las 4T
: trombocitopenia, trombosis, tiempo y sin otras causas
Pruebas que ayudan al DX:
Ac contra complejos heparina/F4pl (poco específico)
Activación plaquetaren presencia de heparina (más específico, poco sensible)
Tratamiento
Retirar la heparina
Otros anticoagulantes:
inhibidores de trombina o inhibidores del factor X
No sirve HBPM ni warfarina
Heparina se une al factor IV plaquetario (inmunocomplejos)
Induce una respuesta de Ac
Se da la producción de micropartículas plaquetarias
Y también la destrucción de plaquetas en el bazo
Menos grave, no suele bajar de 20.000
Muy frecuente
Algunos por mecanismo central, la mayoría mediante un mecanismo inmunológico mediado por anticuerpos
Mecanismos
Anticuerpo inducido por un hapteno
Anticuerpo "tipo Quinina"
Anticuerpo específico para el fármaco
Anticuerpo tipo Fiban
Mecanismos por autoanticuerpos
Mecanismos por inmunocomplejos
(heparina)
Trombocitopenia trombótica inmune
Similar al de la trombopenia por heparina
Plaqueta produce factor IV plaquetario
Factor IV se une al DNA libre en la circulación sanguínea y estimula la producción de IgG contra este inmunocomplejo
Anticuerpo se une por la fracción Fc a la plaqueta activada
Plaqueta produce micropartícular que producen trombosis
Plaquetas se destruyen en el bazo y se agotan por consumo --> trombocitopenia
Destrucción por autoanticuerpos
Púrpura trombocítica inmunes (PTI)
Fisiopatología
Producción de
autoanticuerpos contra la glicoproteína IIb/IIIa y Ib-Ix
Implicada en la adherencia al fibrinogeno y la agregación plaquetaria
Son fagocitados por macrófagos y presentados a linfocitos T
Así aumentan la producción de autoAc
Las células T citotóxicas también actúan contra la maduración del megacariocito
Clínica
Petequias en el pie
Petequias con bullas hemorrágicas en la mucosa de la cavidad bucal
Petequias, equimosis y hematomas en extremidades inferiores
Diagnóstico
Descartar otra posible causa
Historia clínica, examen físico, hemograma
Examen de sangre periférica y niveles de Ig
Descartar infecciones por PCR
Descartar enfermedades inmunológicas
Serología de H. pylori en pacientes con síntomas digestivos
El examen de médula ósea era obligado para descartar sd. mielodisplásico, ahora no se recomienda de entrada
Diagnóstico diferencial
Pseudotrombocitopenia
Embarazo
Trombocitopenia por fármacos
Infecciones virales o bacterianas
Hiperesplenismo
Otras causas secundarias
Mielodisplasia
Trombocitopenias congénitas
Microangiopatía trombótica
: PTT, CID
Trombocitopenia con otras alteraciones
Enfermedades autoinmunes:
LES
Enfermedades linfoproliferativas
Tratamiento
Depende del número de plaquetas (aunque hay que considerar factores individuales)
Si <20-30.000/L sin o con sangrado leve --> TTO
Si plaquetas >20.000-30.000/L sin o con sangrado leve --> watch and wait
Sin signos de hemorragia: prevención de hemorragias futuras
Corticoides
TTO de H. pylori
Recaídas
Agonistas receptores de trombopoyetina (r-TPO)
Inmunomoduladores
: rituximab o fostamatinib
Esplenectomía
(trombocitopenia crónica y hemorragia grave)
Con hemorragia grave
: TTO urgente
Corticoides
Gammaglobulinas endovenosas
Transfusiones de plaquetas
Algoritmo
Primera línea: corticoides y Ig ev si sangra, si no responde - transfusiones de plaquetas y rituximab o r-TPO
Segunda línea: r-TPO y valorar esplenectomía
Tercera línea: rituximab, realización de esplenctomía 12 meses después del DX
PTI o enfermedad de Wherlof - enfermedad adquirida autoinmune
Trombopenia aislada sin una causa evidente
2 formas:
Aguda: en niños tras cuadro infeccioso y de manera autolimitada
Crónica: se produce en adultos presenta 2 picos: 20-30 (mujeres) y >60
Otras trombocitopenias inmunes
Virales: VEB, CMV, HIV, VHC
Sistémicas:
Cáncer: leucemia (LLC) y linfoma
Autoinmunes como Lupues
Púrpura trombocitopénica aloinmune
Púrpura aloinmune neonatal
- en madre negativa con feto positivo
Púrpura postransfusional
Destrucción por causa no inmunológica
Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
Etiología
Idiopática
Metástasis
Embarazo y Anticonceptivos orales
Ciclosporina, tacrolimus
...
Clínica y diagnóstico
Anemía hemolítica microangiopática
Se observan
esquistocitos y hematíes fragmentados
en sangre periférica
Síntomas sistémicos:
fiebre + síntomas y signos neurológicos + afectación de la función renal
Se forman trombos plaquetarios en microcirculación
Por déficit de la actividad de una metaloproteinasa (ADAMTS13) por Ac contra ella
La metaloproteinasa rompe los multímeros del factor de von Willebrand
Al no romperse se acumulan e interaccionan con las plaquetas --> trombo plaquetario y descenso del número de plaquetas
Síndrome hemolítico urémico
Microangiopatía trombótica en capilar glomerular es
similar a la PTT
Sin afectación neurológica y con niveles de ADAMTS13 normales
Se da sobre todo post proceso diarreico-hemorrágico por
E.coli
SHU atípico - defecto genético con activación del complemento
Mortalidad 5-20%
TTO - eculizumab (anti-C5) y diálisis como TTO de soporte
Trastornos cualitativos: alteración de la función plaquetar
Fármacos antiplaquetares
Aspirina
: acetila la COX de forma irreversible durante la vidade la plaqueta (5-7 días)
AINES
inhiben reversiblemente la COX-1
Clopidogrel-Ticlopidina
: antagonistas de ADP
Antagonistas de los receptores GpIIB/GpIIIa
- similar a la tromboastenia de Glanzman
Alteraciones adquiridas de la función plaquetar
Enfermedad hepática
Bypass cardiopulmonar
: interacción plaquetas y componentes de la máquina
Uremia
: compuestos que se acumulan e inhiben la agregación plaquetar
Disproteinemia
Síndromes mieloproliferativos
Alteraciones hereditarias de la función plaquetar
Alteraciones con plaquetas gigantes
Enfermedad de Bernard-Soulier
Disfunción del complejo de la Gp Ib-IX
Se altera la adhesión al factor de von Willebrand
Herencia autosómica recesiva
Epistaxis, equimosis sin trauma, gingivorragias, hemorragias gastrointestinales...
DX:
Trombocitopenia ligera
Tiempo de sangría alargado
Agregación plaquetar
Normal en respuesta a colágeno, ADP, trombina, epinefrina
Patológica frente a ristocetina
Plaquetas gigantes
Plaquetas con un tamaño gigante
Síndrome de Bernard Soulier
Déficits de los gránulos alfa
Anomalía May-Hegglin
Enfermedades similares a la anterior con FvW tipo 2B - síndrome plaquetas Montreal
Alteraciones del pool de almacenamiento
Déficit gránulos alfa
Déficit del pool de almacenaje alfa-delta
: déficit de gránulos alfa y cuerpos densos
Síndrome de las plaquetas grises
: déficit de los gránulos alfa exclusivamente
Plaquetopenia ligera, diátesis hemorrágica y se ven las plaquetas grises
Déficit de gránulos densos
Enfermedades raras
Deficiencia gránulos densos (DELTA) aislada
Sd. Wiskott-Aldrich
Albinismo oculocutáneo (sd. Hermansky-Pudiak)
Sd. Chediak-Higashi
Sd. TAR
Tromboastenia de Glanzman
Tratamiento
Desmopresina
: secreta FvW del endotelio
Antifibrinolíticos
Estrogenos
Eritropoyetina
Cuadro grave - diálisis, plasmaferésis, terapia citoreductora
Transfusión de plaquetas
Factor VII recombinante
Déficit cualitativo o cuantitativo de la Gp IIb/IIIa
No se pueden agregar bien las plaquetas
Herencia autosómica recesiva
Clínica:
Hemorragias con una gravedad variable
Casi siempre: púrpura, menorragias, epistaxis, gingivorragias
Hemorragia por traumas o cirugía grave
DX:
Recuento plaquetario normal
Agregación alterada en respuesta a colágeno, ADP, trombina, epinefrina
Agregación normal frente a ristocetina
Demostrar déficit de glicoproteína IIb/IIIa
TTO:
Medidas educativas
Soporte transfusional previo a procedimientos invasivos
Desmopresina, ácido aminocrapoico previo a extracción dentaria
Valoración mediante:
Extensión de sangre periférica + número de plaquetas + alteraciones morfológicas
Tiempo de sangría o hemorragia
Test screening función plaquetar automatizados
Agregometría plaquetar
: mide la agregación plaquetaria en respuesta a ciertos estímulos
(ADP, colágeno, ácido araquidónico y epinefrina, trombina, ristocetina)
Tromboelastografía
Glicoproteínas membrana
Contenido de los gránulos de las plaquetas en microscopia electrónica
(gránulos densos y alfa)
PÚRPURAS ANGIOPÁTICAS
Angiopatías hemorrágicas congénitas
Telangiectasia hemorrágica hereditaria de Rendu-Osler-Weber (THH)
Herencia
autosómica dominante
Mutaciones en los genes HHT1 y HHT2 --> angiogénesis y diferenciación arterio-venosa
Mutación HHT1 - malformaciones arteriovenosas pulmonares
Mutación HHT2 - alteraciones hepáticas
Se caracteriza por
telangiectasias en piel y mucosas
Clínica:
Epistaxis + hemorragias digestivas y urinarias
Aneurisma a-v pulmonar
Si afectación hepática - insuficiencia cardíaca de alto gasto, HT portal o enfermedad biliar
Anemia ferropénica secundaria
TTO: sintomático
Fotocoagulación con láser
Embolización de lesiones AV pulmonares
Bevacizumab (inhibidor de VEGF)
DX: mediante una serie de criterios, se necesitan 3 de los siguientes 4
Epistaxis recurrentes y espontáneas
Telangiectasias mucocutáneas
Lesiones viscerales como MAV
Presencia de pariente de primer grado con THH diagnósticado con estos criterios
Malformaciones vasculares (importantes y frecuentes)
Telangiectasia hemorrágica de Rendu-Osler-Weber
Angioqueratoma corporis diffusum (enfermedad de Fabry)
(Déficit de alfa-galactosidasa en los fibroblastos cutáneos)
Alteraciones congénita del tejido conectivo
Sd. Ehlers-Danlos
Sd. Grönblad-Stranberg
Sd. Marfan
Seudoxantoma elasticum
Osteogénesis imperfecta
Angiopatías hemorrágicas adquiridas
Púrpuras de origen inmune
Púrpura de Schonlein-Henoch
También llamada
púrpura anafilactoide
Caracterizada por ser una
vasculitis autolimitada con depósitos de IgA
Lesiones con reacción inflamatoria a nivel capilar, arteriolar y de tejido mesangial
Se presenta en
niños y adultos jóvenes
Presenta un
rash purpúrico y urticariforme
en las EESS habitualmente palpables
Puede tener afectación articular y hematuria por afectación renal
TTO: con esteroides
--> mejoría sintomática pero no del curso ni de futuros brotes
Púrpuras secundarias a gammapatías monoclonales
Púrpura hiperglobulinémica de Waldenstrom
Púrpura de gammapatías monoclonales
Mieloma
Macroglobulinemia
Crioglobulinemia
Púrpuras por disminución del tejido de soporte
Escorbuto
Déficit de la vitamina C
Púrpura más característica del tejido de soporte
Aumento de la permeabilidad vascular
Síntomas típicos:
Gingivitis hemorrágica
Petequias cutáneas alrededor de folículos pilosos
Púrpura senil de Bateman y púrpura caquética
Púrpura senil
- púrpura hemorrágica adquirida más frecuente
Pérdida del tejido de soporte de los vasos por la edad
Púpura caquéctica
: en pacientes caquécticos
Muy frecuente también - púrpura que acompaña al exceso de corticoides
Otras púrpuras no inmunológicas
Por disminución del tejido de soporte
Púrpura por exceso de corticoides
Púrpura de la amiloidosis
Sarcoma de Kaposi
Mecánicas
P. facticia
P. ortostática
Otras: tos, vómitos
Hematoma digital paroxístico o sd. Auerbach
Idiopáticas
P. simple
P. idiopáticas pigmentadas
Púrpuras infecciosas: por efectos vasculares, alteración en plaquetas o de la coagulación
Alteraciones de la pared del vaso